促血小板生成藥物在腫瘤治療相關血小板減少癥管理中的應用進展

王閆飛，劉 巍,

腫瘤治療相關血小板減少癥（cancer therapyrelated thrombocytopenia，CTRT）是指由抗腫瘤治療導致的血小板生成減少和（或）破壞增加，臨床表現為外周血中血小板計數低于100×109/L。CTRT 是抗腫瘤治療常見的不良反應，化療、放療、靶向治療和免疫檢查點抑制劑治療等均可引起CTRT[1]。

化療所致血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT）是最常見的CTRT?；仡櫺匝芯繄蟮?，CIT 發生率高達16.5%～21.8%[2-3]，而在鉑類或吉西他濱為基礎的化療中，其發生率超過30%[2]。此外，文獻報道常規腹腔或盆腔放療患者的任意級別血小板減少發生率為1.7%，而同步放化療患者的3～4 級CIT 發生率則高達6%～30%[1]。靶向治療也可引起血小板減少，部分靶向藥物如舒尼替尼、伊布替尼和奧拉帕利等治療后的血小板減少發生率可高達25.4%～69%[4]。有文獻報道，尼拉帕利治療后3 級以上血小板減少發生率高達33.8%[5]。雖然免疫檢查點抑制劑導致的血小板減少發生率只有2.8%[6]，但是會有死亡或威脅生命的案例發生[7]。因此，預防或治療CTRT 應著眼于全部的抗腫瘤治療手段，而不應僅限于化療。

1 CTRT 的不良影響

血小板減少會增加患者的潛在出血風險，并且可能導致抗腫瘤藥物劑量的減量和治療延遲，甚至導致抗腫瘤治療療程的終止[8-10]。一項研究調查了609 例惡性實體瘤和淋巴瘤患者，結果表明共有1 262 個化療周期出現血小板減少，其中25.6%的化療周期推遲了化療或減少了化療藥物的劑量[11]?；熝舆t或化療藥物劑量不足會影響抗腫瘤治療的療效，還會影響患者的生活質量以及縮短生存期[12-13]。對于CTRT 的管理，不僅需要關注血小板計數的變化，更是常以減少出血事件、減少血小板輸注、避免化療延遲和（或）化療藥物劑量減少作為主要目標。

2 CTRT 管理可選藥物概述

CTRT 治療的目的是將患者的血小板計數升高至安全水平，以防止由此導致的出血。在促血小板生成因子應用于臨床之前，除血小板輸注手段以外，主要還是依賴于傳統的非特異性升血小板藥物如中藥和糖皮質激素等，以達到促進血小板生成以及減少血小板破壞的作用。目前，除糖皮質激素仍是免疫性血小板減少的一線治療藥物[14]以外，其他藥物的療效尚不明確，僅僅作為血小板輸注和（或）促血小板生成藥物的輔助用藥[15]。

能夠促進造血干細胞向成熟巨核細胞分化和成熟的藥物均有可能提升外周血中血小板計數。目前已有的促血小板生成藥物包括重組人白細胞介素11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,rhTPO）和新型血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）等。

3 促血小板生成藥物在CIT 管理中的3 個層次

造血生長因子對骨髓抑制的管理可分為3 個層次：治療、二級預防和一級預防。其中，治療是指在患者出現嚴重骨髓抑制時給予骨髓生長因子治療。二級預防是指在前次化療后出現嚴重的骨髓抑制，為避免因化療藥物減量而導致的療效減弱，而繼續按原標準劑量治療并給予骨髓生長因子以進行預防性治療。一級預防是指在第一次接受某化療方案后給予預防性治療，以防止骨髓抑制以及化療延遲或化療藥物減量。當前，重組人促紅細胞生成素只用于腫瘤相關性貧血的治療，而無二級預防和一級預防的概念；而重組粒細胞集落刺激因子可用于化療引起的白細胞減少的治療、二級預防和一級預防。

對于促血小板生成藥物在CTRT 管理中的應用，也可分為治療、二級預防和一級預防3 個層次。對于關注較多的CIT，《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[16]推薦可使用IL-11 或rhTPO 用于治療和二級預防，但對于CIT一級預防的適用人群和使用時間等問題尚缺乏定論。

4 白細胞介素家族：白細胞介素11（interleukin-11，IL-11）

IL-11 是由造血微環境基質細胞和部分間葉細胞產生的多效性細胞因子，其促進造血的功能主要體現在直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞分化成熟，促進高倍性巨核細胞生成，增加單個巨核細胞血小板的產量，從而增加血小板的生成[17-18]。1991 年，IL-11 基因經克隆后轉入大腸埃希菌后成功表達rhIL-11，并且進入臨床試驗階段。1997 年，rhIL-11 經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，成為首個應用于腫瘤患者大劑量化放療后特異性升高血小板計數的藥物[19]，也是唯一在國際范圍內具有CIT 指征的促血小板生成因子。2003 年，中國產rhIL-11 在國內批準上市，用于實體瘤和非髓性白血病化療后3～4 級血小板減少的二級預防和有指征的治療[20]，并且獲得《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[16]和《腫瘤相關性血小板減少癥診療中國專家共識（2020）》[15]推薦用于CIT 的治療和二級預防。

臨床研究已證實rhIL-11 對化療后血小板減少的有效性，但是有關其對于放療、靶向治療和免疫治療等其他CTRT 的療效研究仍較少[21-22]，僅有一項隨機對照試驗[23]提示rhIL-11 可以改善放療所致的血小板減少。

盡管rhIL-11 升高血小板計數的效果顯著，但是由于rhIL-11 屬于炎癥因子范疇，易引起全身不良反應，包括乏力、發熱、水腫、短暫貧血和結膜充血等。同時，rhIL-11 對心臟和腎臟也有一定的損害，可造成心動過速、血管擴張、房顫、房撲和體液潴留等，還可累及消化系統、神經系統和呼吸系統，造成過敏反應[24]。上述不良反應均使rhIL-11 在臨床上的應用受到了一定程度的限制。

5 TPO 家族

5.1 rhTPO 的生理功能

TPO 是巨核細胞系的特異性造血生長因子，通過與其特異性受體c-Mpl 即TPO 受體（TPOreceptor，TPO-R）結合而產生生物學效應，參與巨核細胞的增殖、分化、成熟和分裂形成有功能的血小板的全過程。TPO 還可以抑制早期巨核細胞凋亡，對接受化療和放療患者的巨核細胞具有保護作用[15]。

5.1 第一代TPO 類藥物

第一代TPO 類藥物包括聚乙二醇化重組人巨核細胞生長發育因子（pegylated recombinant human megakaryocytic growth and development factor，PEG-rhMGDF）和rhTPO。

PEG-rhMGDF 是由大腸埃希菌產生的非糖基化截短分子，由天然TPO 分子的前153 個氨基酸和聚乙二醇經化學方法偶聯而成，半衰期為30～40 h[25]。在接受非清髓化療的患者中，應用PEG-rhMGDF 可以升高血小板計數最低值，縮短CIT 持續時間，減少血小板輸注[26]。遺憾的是，535 例健康受試者在接受PEG-rhMGDF 治療3 次（1 次/月）后，13 例產生了針對PEGrhMGDF 的自身抗體，該自身抗體與內源性TPO 發生交叉反應，導致血小板減少癥[27]。這項研究的結果導致PEG-rhMGDF 的研發被中止。盡管同為第一代TPO 類藥物的rhTPO 并無自身抗體生成的相關報道，但是rhTPO 在國外的研發也被中止[26]，而僅在中國獲批上市。

rhTPO 是應用基因重組技術，由中國倉鼠卵巢細胞表達、經提純制成的糖基化修飾的糖蛋白分子，由332 個天然人氨基酸序列構成，具有與內源性TPO 相同的氨基酸序列，循環半衰期為20～40 h，通過與TPO-R 結合，可以激活JAK2/STAT5 信號通路，刺激血小板生成[15]。2005 年，rhTPO 在中國被批準用于治療CIT[16]；2010 年，rhTPO 被批準用于免疫性血小板減少的二線治療。

中國的臨床研究表明，rhTPO 可以顯著減輕化療對血小板的損傷程度，縮短血小板的恢復時間，提升血小板計數，降低血小板輸注例次和數量[28-30]。此外，相較于rhIL-11，rhTPO 的不良反應發生率較低且嚴重程度較輕，患者均可耐受[22,31-32]。衛生經濟學評價結果也顯示，與rhIL-11 相比，rhTPO 治療CIT 更具成本-療效優勢[33]。

目前有關rhTPO 治療因放療、靶向治療和免疫治療相關CTRT 的研究較少。靳彩玲等[34]回顧性比較了40 例因放療所致血小板減少癥的患者分別接受rhTPO（20 例，皮下注射15 000 U/次）和rhIL-11（20 例，皮下注射1.5 mg/次）治療的療效和安全性，1 次/d，連續治療6 d，結果發現rhTPO 較rhIL-11 顯示出更好的療效，并且起效快，可以減少血小板輸注量，甚至無需輸注血小板。

rhIL-11 與rhTPO 盡管升高血小板計數的療效顯著，但是存在不良反應以及給藥途徑欠便捷等問題。由于rhIL-11 與rhTPO 均為皮下注射給藥，因此患者需要往返住家和醫療機構，十分不便，從而影響了治療的依從性，而在新型冠狀病毒肺炎后疫情時代尤其如此。此外，rhIL-11 與rhTPO 均需冷藏保存?；颊咴谧孕斜９躵hIL-11與rhTPO 的過程中，可能因為儲存不當而導致不良反應和（或）影響療效，因此亟需探索更為便捷且有效的促血小板生成藥物。

5.2 第二代TPO 類似物：TPO-RA

鑒于對第一代TPO 類似物免疫原性的考慮，研發了第二代TPO-RA?；赥PO-RA 的結構，可以分為肽類和非肽類2 種。

目前，國內外已獲批上市的TPO-RA 包括羅米司亭（romiplostim）、艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopg）、蘆曲泊帕（lusutrombopag）和海曲泊帕（hetrombopag）等，主要用于治療免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）、重度再生障礙性貧血（sever aplastic anemia，SAA）和慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）相關血小板減少癥[9]。在治療CTRT 方面，由于缺乏高質量的有關有效性和安全性的證據，因此暫未批準上述藥物。目前已在中國上市的TPO-RA 包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕。

5.2.1 肽類TPO-RA：羅米司亭

肽類TPO-RA 僅有羅米司亭1 種，由1 個免疫球蛋白G1Fc 片段載體分子和4 個TPO-R 結合域組成[35]，結合位點與內源性TPO 一致，與TPO-R 的胞外區結合，模擬生理性TPO 功能。由于羅米司亭與內源性TPO 一致，因此存在競爭性結合。羅米司亭需經注射給藥，1 次/周。2008 年，羅米司亭獲得美國FDA 批準用于ITP的二線治療，但在中國暫未獲批上市[36]。

目前在CTRT 領域，羅米司亭僅有CIT 方面的研究結果，而有關其對放療、靶向治療和免疫治療等所致的CTRT 的應用研究未見報道。

一項Ⅱ期臨床試驗[37]探討了羅米司亭治療實體瘤患者CIT 的療效。這項研究納入60 例血小板計數低于100×109/L 且持續至少4 周的患者，其中23 例患者進入隨機對照試驗階段；23例患者中，15 例（試驗組）每周接受1 次羅米司亭治療直至血小板計數升高至≥100×109/L，8例（對照組）接受常規監測；另37 例患者進入單臂羅米司亭治療階段[37]。研究結果表明，在隨機對照試驗階段，試驗組3 周內血小板計數恢復率為93%，顯著高于對照組（12.5%，P＜0.001）；在共計52 例接受羅米司亭治療的患者中，44例恢復了化療，其中3 例（6.8%）發生復發性CIT[37]。一項評估羅米司亭的療效及安全性的回顧性研究共納入173 例患者（其中153 例為實體瘤患者，20 例為非髓系血液系統惡性腫瘤患者），結果表明實體瘤患者對羅米司亭的反應率（治療后血小板計數≥75×109/L，并且比治療前至少增加30×109/L）為71%，但非髓系血液系統惡性腫瘤患者的反應率僅為10%；未發生嚴重不良事件[38]。在ITP 人群中發現，與肽類TPO-RA如阿伐曲泊帕相比，部分接受羅米司亭治療的患者的血小板計數變化較大[39]，這可能與其給藥間隔時間較長（1 次/周）有關。對于這類患者，可考慮改為阿伐曲泊帕進行治療，以保持血小板計數的穩定[40]。

5.2.2 非肽類TPO-RA

除羅米司亭外的已有TPO-RA 均為非肽類小分子復合物，可與TPO-R 跨膜區結合，導致TPO-R 構象改變，從而激活JAK、STAT5、PI3K/AKT 和ERK1/2 等信號通路，誘導信號轉導，促進巨核細胞祖細胞的增殖和分化，最終導致血小板生成增加[40-42]。非肽類TPO-RA 因作用位點在跨膜區，不影響生理性TPO 與TPO-R的結合，可與生理性TPO 發揮協同作用。國內外已上市的非肽類TPO-RA 包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕和海曲泊帕。

5.2.2.1 艾曲泊帕

艾曲泊帕最早于2008 年獲得美國FDA 的批準[43]，適應證包括ITP、SAA 和慢性丙型肝炎患者的血小板減少癥。2018 年，艾曲泊帕在中國上市，用于治療經糖皮質激素類藥物和免疫球蛋白治療無效或脾切除術后慢性原發ITP 患者的血小板減少癥。

艾曲泊帕在CTRT 領域的臨床研究集中于CIT 領域。一項中國真實世界研究[44]回顧性分析了艾曲泊帕和rhTPO 與未接受藥物治療對淋巴瘤CIT 患者血小板計數恢復的影響。該研究共納入153 例化療后血小板計數＜30×109/L 的淋巴瘤患者，其中51 例接受艾曲泊帕治療，50 例接受rhTPO 治療，剩余52 例未接受藥物治療（對照組）[44]。艾曲泊帕治療組與rhTPO 治療組在治療第5、7 和10 天的平均血小板計數以及血小板計數恢復至≥50×109/L 和≥75×109/L 所需的天數的差異均無統計學意義，但是2 個治療組各時間點的血小板計數均顯著高于對照組，血小板計數恢復所需時間均顯著短于對照組[44]。更重要的是，艾曲泊帕組與rhTPO 組較對照組均顯著降低任意級別的出血發生率（11.8%vs10.0%vs26.9%）和血小板輸注率（54.9%vs50.0% vs 75%），并且艾曲泊帕與rhTPO 治療的差異無統計學意義。對于當前患有血小板減少癥的CIT 患者，目前尚未開展Ⅲ期臨床研究。

盡管已有研究結果初步證實艾曲泊帕在CIT治療中的作用，但是有關艾曲泊帕在實體瘤CIT二級預防中的應用尚缺少證據。一項評估艾曲泊帕對比安慰劑治療基線血小板計數＜75×109/L的實體瘤伴CIT 患者的有效性和安全性的Ⅲ期雙盲隨機對照研究（NCT02093325）[45]預計于2019 年8 月結束，但迄今未披露相關數據。

國外研究證實，艾曲泊帕在實體瘤伴CIT 的一級預防方面可有潛在獲益。對于應用吉西他濱或吉西他濱聯合順鉑方案化療的實體瘤患者，Ⅰ和Ⅱ期隨機對照臨床試驗[46-47]結果顯示，在化療前5 d 以及化療后5 d 口服艾曲泊帕或安慰劑，艾曲泊帕組的血小板計數最低值、血小板計數恢復所需時間、化療藥物減量以及化療延遲等方面均顯示出獲益趨勢，但是Ⅱ期研究的主要終點指標——下一個周期化療前的血小板計數的差異并無統計學意義[47]。此外，值得注意的是，Ⅰ期臨床研究雖然發現在應用吉西他濱或吉西他濱聯合順鉑方案化療的實體瘤患者中，艾曲泊帕對比安慰劑可以減少化療延遲和化療藥物減量的比例，但是研究方案要求當血小板計數＜100×109/L 時進行化療藥物減量或化療延遲（22%vs40%），此要求較為嚴格[46]。對于應用紫杉醇聯合卡鉑方案化療的實體瘤患者，一項Ⅰ期臨床研究發現，與安慰劑相比，化療后2～12 d 口服艾曲泊帕未能提高血小板計數最低值，但有利于血小板計數的快速回升[48]。上述研究結果的差異可能與化療方案、艾曲泊帕劑量以及用藥時間等因素有關。

在安全性方面，由于艾曲泊帕為偶氮苯衍生物，具有2 個互變異構體，其中一個可形成配位體與金屬離子形成螯合物而難以解離，因此導致血液中的艾曲泊帕暴露量顯著降低，藥效也降低。所以，艾曲泊帕應空腹口服（餐前間隔1 h 或餐后間隔2 h），并且應在以下產品使用前至少間隔2 h 或使用后至少間隔4 h 口服，包括抗酸藥、乳制品或含有多價陽離子（如鋁、鈣、鐵、鎂、鋅和硒）的礦物質補充劑。不得將艾曲泊帕碾碎后混入食物或液體中服用。此外，部分研究表明艾曲泊帕在較高劑量時，通常會引發肝毒性和血栓形成，因此不適用于肝功能不全的患者[49-52]。

5.2.2.2 蘆曲泊帕

2015 年，蘆曲泊帕在日本首先獲批用于治療擇期行診斷性操作或手術的CLD 相關血小板減少癥[53]，但該藥尚未在中國上市。目前，尚無蘆曲泊帕用于CTRT 的臨床研究或個案報道公布或發表。

5.2.2.3 阿伐曲泊帕

2018 年，美國FDA 批準阿伐曲泊帕用于治療擇期行診斷性操作或手術的CLD 相關血小板減少癥的成年患者[54]。2019 年6 月，美國FDA批準阿伐曲泊帕用于原發性ITP 患者[55]。2020 年，阿伐曲泊帕在中國上市，成為國內首款針對CLD相關血小板減少癥的治療藥物[56]。

目前尚未見進行中的阿伐曲泊帕用于CIT 治療或預防的Ⅰ和Ⅱ期臨床研究。一項阿伐曲泊帕對比安慰劑用于CIT 二級預防的Ⅲ期隨機對照臨床試驗（NCT03471078）[57]尚未正式發表結果。這項研究入組當前化療方案導致3 級及以上CIT（血小板計數＜50×109/L）的患者，在新一周期化療前5 d 以及化療后5 d，每日口服阿伐曲泊帕或安慰劑，目前已公布的數據顯示2 組的主要復合終點指標包括避免接受血小板輸注、化療藥物劑量減少≥15%或化療延遲≥4 d 的受試者比例差異無統計學意義（意向治療人群69.5%vs72.5%，P＝0.72；符合方案人群85.0%vs84.4%，P＝0.96）[58]。值得注意的是，該研究中安慰劑組患者接受血小板輸注、化療藥物劑量減少或化療延遲的比例同樣很低，這可能與研究方案排除了6 個月內因其他化療方案導致2 級以上CIT 的患者，因此入組患者的骨髓功能較好。其次，該研究未要求患者入組時的化療藥物使用標準劑量，因此不能排除部分患者入組時的化療藥物劑量已有所減少。此外，該研究的主要研究終點未規定化療藥物劑量減少和化療延遲的客觀標準，因此不能排除不同中心的研究者有著不同的習慣偏好而導致偏差。

中國的一項回顧性研究納入20 家醫院共101 例接受阿伐曲泊帕治療的CIT（血小板計數＜100×109/L）患者[59]，其中82.2% 為實體瘤患者，1、2、3 和4 級血小板減少的比例分別為13.9%、33.7%、27.7%和24.8%。該研究中的CIT 患者一般連續服用阿伐曲泊帕5～10 d，治療后87.1%的患者達到主要終點，即在下一個化療周期開始前血小板計數≥100×109/L 或較基線血小板計數上升≥50×109/L 或較基線血小板計數提升≥100%。79 例（78.2%）患者下一個化療周期開始前血小板計數≥100×109/L，因而免于化療延遲。101 例患者中僅有1 例發生出血，25例（24.7%）接受血小板輸注。

在其他抗腫瘤治療所致CTRT 方面，有病例系列報告阿伐曲泊帕用于聚ADP 核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑尼拉帕利所致的血小板減少，可有效維持治療強度，并且有助于緩解腫瘤[60]。該病例系列報告了2 例乳腺癌和4 例卵巢癌患者，均接受尼拉帕利治療。通過同步應用阿伐曲泊帕，全部6 例患者均得以上調尼拉帕利劑量，其中3 例患者得以在最大日推薦劑量（300 mg）下持續應用尼拉帕利；2 例卵巢癌患者因CTRT 暫停尼拉帕利治療后，曾出現糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA-125）水平的升高，在應用阿伐曲泊帕以及上調尼拉帕利劑量后，CA-125 水平隨之下降；2 例轉移性乳腺癌患者在接受阿伐曲泊帕輔助的尼拉帕利治療下，達到顱內轉移性腫瘤部分緩解。此外，已有使用阿伐曲泊帕治療帕博麗珠單抗導致的反復性免疫相關血小板減少的報道[61]。

在藥物安全性方面，阿伐曲泊帕的化學結構為噻唑衍生物，不同于艾曲泊帕的偶氮苯衍生物結構，因此阿伐曲泊帕無明顯的肝臟毒性，與金屬陽離子無螯合作用，給藥時間更加靈活[62]。在CLD 患者中開展的2 項Ⅲ期研究ADAPT-1 和ADAPT-2 的結果均顯示，阿伐曲泊帕組與安慰劑組的不良事件發生率和嚴重程度相似，未提示存在肝臟毒性風險[54-55]。目前尚缺乏有關阿伐曲泊帕治療或預防實體瘤患者CTRT 的不良反應的報道，有待未來開展更多的臨床研究或真實世界研究予以明確。

5.2.2.4 海曲泊帕

海曲泊帕是中國自主研發的非肽類TPORA，于2021 年在國內獲批用于治療既往對糖皮質激素和免疫球蛋白等治療反應不佳的慢性ITP 成人患者以及對免疫抑制治療療效不佳的重癥SAA成人患者[63]。目前尚無海曲泊帕用于CTRT 的臨床研究或個案報道公布或發表。一項海曲泊帕對比安慰劑用于曾因化療方案導致CIT 的惡性腫瘤患者接受新化療方案的一級預防Ⅲ期臨床研究[64]已經注冊，目前研究進度未知。

5.2.3 TPO-RA 小結

通過對上述臨床研究進行分析和比較，不難發現目前已取得較好結果的臨床研究集中在應用TPO-RA 治療CIT 方面，已上市的TPO-RA 具有較好的升高血小板計數的作用，部分研究顯示可以起到減少血小板輸注的效果。然而，TPORA 作為二級預防尚未取得有效的臨床證據。作為一級預防，部分Ⅰ和Ⅱ期研究報道了TPO-RA升高血小板計數最低值以及促進血小板計數恢復的作用。值得注意的是，艾曲泊帕用于急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征（一般基線血小板計數減少，但未做具體要求）CIT 的一級預防的Ⅰ和Ⅱ期臨床研究報道會增加嚴重不良反應甚至影響生存結局[65-66]，盡管在實體瘤患者中并未見到類似的結果。因此，在臨床實踐中，TPO-RA可以作為實體瘤CIT 的替代治療方式，尤其是當患者因不良反應不能耐受rhIL-11 或rhTPO 時，或是皮下注射藥物不方便時。作為二級預防，則需要對TPO-RA 治療的開始時間、持續時間和劑量以及人群和病種的選擇等進行更加充分的思考和評估，同時有待更多高質量的證據予以證實。對于實體瘤CIT 的一級預防，臨床上應謹慎評估患者的風險，對患者進行篩選，并且充分權衡利弊。

6 總結與展望

在新型冠狀病毒肺炎后疫情時代，非肽類TPO-RA 為解決CTRT 治療不便的問題帶來了新的可能，但其療效尚需獲得高質量證據的支持?，F有的大多數臨床研究旨在評價促血小板生成藥物治療CIT 的療效，但缺少對于靶向治療和免疫治療所致血小板減少問題的探討，因此今后有待開展更多的臨床研究以及收集和整理真實世界的數據。CTRT 的療效評價指標主要包括血小板計數變化、避免血小板輸注以及避免化療藥物劑量減少或化療延遲等短期指標，而對于生活質量、長期的骨髓功能以及長期生存的影響尚不清楚，未來有待開展更長期的前瞻性研究以評估各類藥物治療CTRT 的長期效果。