霍奇金淋巴瘤的治療及BV、PD-1及CAR-T等新型方式對霍奇金淋巴瘤治療的影響

常子維,談 捷,李秋紅,唐海龍,張友山

霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma,HL）是一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，在發達國家，該疾病呈雙峰分布，患者主要在20～30 歲的青年人和55 歲以上的老人發病。在我國，發病中位年齡為30歲[1]，占淋巴瘤的8.25%[2]。由于HL 獨特的免疫表型為腫瘤細胞表達CD30，這使得靶向治療成為可能。隨著近年來免疫檢查點的發現，使得HL的治療不但可以選用傳統化療藥物對抗腫瘤細胞，也可以使用新的拮抗免疫檢查點的藥物來恢復或增強人體自身T 細胞功能，利用自身免疫來對抗腫瘤細胞，從而減少傳統放化療的不良反應。擴大藥物治療使用范圍，使得以往不適于大劑量化療的老人、兒童或者身體虛弱者也能得到及時有效的治療。

1 預后分層及分期

準確評估HL 患者的疾病階段，建立患者復發風險高低的預后模型，運用正電子發射斷層掃描，對患者選擇合適的治療方案及在治療中根據數據變化對治療方案不斷進行優化。

早期HL 的預后因素包括大的縱隔腫塊、升高的血沉、累及多個淋巴結、淋巴結外累及、年齡大于50 歲、或有大量脾疾病[3]。晚期患者有評分系統確定了7 個變量(年齡≥45 歲、是否存在IV 期疾病、男性、白細胞計數15 000 個/μL、淋巴細胞計數＜600/μL、白蛋白＜4.0 g/dL、血紅蛋白＜10.5 g/dL)。多變量分析中預測患者結局，發現有5 個或5 個以上因素的患者5 年無進展生存率為42%，而無陰性預后因素的患者5年無進展生存率為84%[4]。

HL患者的分期系統是基于受累淋巴結位于橫膈一側或兩側、受累部位的數量、受累部位是否龐大、是否有相鄰結外受累或播散性結外疾病、是否有典型的全身癥狀(B 型癥狀)。決定HL 患者最初選擇治療的主要因素是疾病的組織學(典型的HL或結節性淋巴細胞為主型)、疾病的解剖階段、預后、體癥和淋巴結腫大的體積及位置。電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）已成為HL 患者分期的重要工具,因此，預防復發風險最有效的方法是根據患者的預后分期來優化治療，防止部分患者治療不足或過度治療[5]。在治療過程中，根據PET-CT結果決定是否按計劃完成治療，或優化改變方案。PETCT 在治療早期(2 個周期后)能夠很好預測HL 患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，比分期、結外病變或其他預后因素更加有效[6]。

2 治療

早期患者通常采用聯合化療，隨后進行相關區域放射治療，晚期疾病患者接受較長療程的化療，通常不進行放療。然而，包括BV 和抗PD-1抗體在內的新藥物現在正被納入一線治療，這些新的組合正在成為標準方案。大劑量化療(high-dose chemotherapy,HDCT)后進行自體干細胞移植(auto stem cell transplantation,ASCT)是大多數初次治療后復發患者的標準治療方法。對于HDCT 聯合ASCT 失敗的患者，應考慮BV、PD-1 阻斷、非清髓異體移植參與臨床試驗。

2.1 早期預后良好的CHL 早期診斷為HL 時，建議采用化療和放療聯合治療[7]。隨機比較放療和有無ABVD 化療和單獨接受ABVD 的患者發現，接受次全淋巴結放療的患者OS 較低，而死于霍奇金淋巴瘤以外原因的病死率較高[8]，因此，對于預后良好的早期疾病，短時間化療以控制隱蔽性病變結合單純受累淋巴結的放射治療（(involved field radiation therapy,IFRT）是目前的標準做法。文獻報道，使用兩個周期的ABVD，然后使用20 Gy受累部位放療5年OS 為96.6%，10 年OS 94%[9]。在一些病例中，兩個周期ABVD 后可進行PET/CT 檢查，以指導進一步治療。在2 個周期ABVD+20 Gy 受累區IFRT 后的10年隨訪中，繼發性腫瘤的發病率提高了2.1%，是患者最常見的死亡原因(2%)[10]。對于中期霍奇金淋巴瘤患者，強烈建議4 個周期化療和局部放療相結合[11]。

在德國霍奇金研究小組的HD14 試驗中，兩周期升級的BEACOPP(博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪、強的松)，其次是2 個周期的ABVD(2+2)，與4 個周期的ABVD 比較(5 年PFS 95.3% vs 89.3%;5 年OS 97.2% vs 96.8%)，急性毒性相當(WHO III/IV 級:血小板減少21.9%，白細胞減少79%，感染7.3%)。因此，60 歲以下的患者2+2模式可以取得良好效果。如果患者有禁忌或拒絕升級BEACOPP，則可選擇4個周期的ABVD治療作為次佳選擇[12]。

GHSG 的一項研究，對預后良好的早期HL 患者，隨機選擇了2 至4 個周期ABVD 化療和20 至30 Gy IFRT，在治療反應、PFS 和OS 方面，4 組之間沒有差異。因此，ABVD 治療2 個周期后20 Gy IFRT是目前預后良好的早期HL 的標準治療方法[13]。然而，最佳化療周期數和最佳化療方案及輻射劑量和范圍大小，還需要進一步研究。在一些存在很大的縱隔腫塊或結外疾病的患者，也可以使用4 個周期的聯合化療和30 Gy的IFRT。

2.2 早期預后不良的CHL 一般認為，患有I 期和II期疾病的患者存在不良危險因素時，應采用化療聯合放療治療。在這些患者中，使用4 個周期的聯合化療和IFRT 被普遍認為是治療的選擇。一項臨床試驗對1 395 例I/IIA 期HL 患者進行了研究，患者被隨機分配進行4 個周期ABVD 或基線劑量的BEACOPP(博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪和潑尼松)，外加20 或30 Gy 的IFRT。使用20 Gy+ABVD 比使用30 Gy 更容易失敗，在使用20～30 Gy 與BEACOPP 之間也可以看到類似的結果，所以，4 個周期的ABVD 加30 Gy 的IFRT 是這些患者的治療標準[14]。隨后的一項研究則強調加強化療。在這項試驗中，1 528 例早期預后不良患者接受ABVD 4 個周期，或兩個周期的BEACOPP 加上兩個周期的ABVD。所有的患者采用30 Gy IFRT?？傮w生存率沒有差異，但毒性增加。在治療相關病死率和繼發性惡性腫瘤方面沒有差異[15]。因此，后續的研究在維持療效的同時需要針對降低藥物潛在毒性的新型藥物，包括BV 和PD-1 阻斷抗體等[16-17]。同樣，EORTC/ LYSA/FIL H10研究比較了以標準ABVD+INRT與患者采用單純ABVD 的臨床效果[18]。在這項研究中，PET 陽性患者被切換到兩個周期的升級的BEACOPP+INRT，而PET 陰性患者接受ABVD+INRT(對照組)或只接受ABVD(實驗組)。作者發現，在PET 陽性患者隊列中，標準ABVD+INRT 與加強BEACOPP+INRT 相比，5 年OFS 從77.4%改善為90.6%。PET陰性預后良好的隊列中，ABVD+INRT與ABVA 相比較比例5年OFS為99.0%vs 87.1%。因此，使用聯合治療對早期HL患者會產生良好的疾病控制。

2.3 晚期CHL 對于晚期患者，重點在于如何保證持久緩解，同時降低長期不良反應。ABVD 化療目前仍然是應用最廣泛的針對晚期HL 患者方案，指南推薦運用6～8 個周期的ABVD 方案。對于預后差的晚期HL 患者，高劑量化療(HDCT)和自體干細胞移植(ASCT)是主要選擇。但是有研究發現，在4個療程的含阿霉素常規治療方案后，晚期不良HL患者達到完全或部分緩解的效果良好，而早期強化HDCT 和ASCT 并未獲益[19]。目前正在一線與化療聯合使用的用于晚期HL治療的新藥包括BV和PD-1 阻斷抗體。在一項比較ABVD 和AVD 的隨機III期臨床試驗顯示，與AVD 化療聯合使用BV 耐受性良好，聯合布倫妥昔單抗的藥試已經完成[20]。AVD聯合方案組的2 年OFS 為82.1%，而ABVD 組為77.2%。完全緩解率、總緩解率和PFS 也傾向于AVD 聯合BV。但中性粒細胞減少、感染和周圍神經病變在布倫妥昔單抗聯合AVD 組更為常見。而ABVD 組肺毒性更常見。研究人員得出結論，BV+AVD 是晚期霍奇金淋巴瘤患者新的一線選擇。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）于2018 年3 月21 日批準布倫妥昔單抗+AVD方案用于CD30陽性Ⅳ期HL成人患者的一線治療。最近的臨床試驗在一線設置的新診斷未經治療的HL 患者中也為AVD 添加了抗PD-1 抗體化療(省略博萊霉素)。這些研究首先單獨使用PD-1抗體2-3 個周期，隨后給予增加AVD 化療[21-22]，兩項研究均顯示了高的CR和良好的PFS，提示免疫檢查點阻斷和化療的組合具有很好的前景。

2.4 復發或難治性患者的治療 一線治療后，大約10%～15%的早期HL 患者和15%～30%的晚期患者將轉變為難治性淋巴瘤或復發。復發性疾病的臨床危險因素包括晚期、淋巴結大小或結外疾病和年齡。此外,PET 陽性與復發風險增加有關，初步數據表明細胞游離DNA 可能是監測復發的重要標志物[23]。

盡管包括布倫妥昔單抗、尼魯單抗和派姆單抗在內的新療法已獲批準，但對于不耐受的患者，高劑量化療鞏固和自體干細胞移植(ASCT)仍是大多數患者的標準治療方法，但是并非所有患者都符合ASCT 的要求且從中受益[24]。與年輕的患者相比，接受ASCT 治療的老年患者與治療相關的病死率增加，PFS 通常較低?？紤]到治療相關的毒性和移植物抗宿主病的風險，異基因干細胞移植通常只針對ASCT 后再次復發患者。雖然部分患者可通過BV 和檢查點抑制劑實現長期疾病控制，但部分接受新藥物治療的患者最終會復發。異基因干細胞移植成為這部分患者的選擇，異基因干細胞移植的持久緩解率約為30%。BV 的I 期和II 期臨床試驗針對難治復發的HL 顯示出顯著的臨床效果[25]，在總體反應率（ORR）為75%的復發或難治性HL 患者中，約有1/3 的患者達到完全緩解。AETHERA研究了ASCT 后維持BV 的作用，高危疾病患者原發性難治性HL 或在完成一線治療后12 個月內復發或復發時涉及結外病變，在一年內每3 周隨機給予布倫妥昔單抗與安慰劑，在5 年隨訪中，59%接受BV 的患者無進展，而對照組為41%[26]。BV 最常見的毒性包括可逆性的周圍神經病變和中性粒細胞減少。在62 例原發性難治性疾病或首次復發患者中，布倫妥昔單抗聯合尼魯單抗進行了研究，總緩解率和完全緩解率分別為80%和61%，中位隨訪時間為21 個月，所有患者PFS 為82%，42 例患者在4個療程后直接接受ASCT治療，PFS為97%[27]。

免疫檢查點抑制劑派姆單抗和納武單抗正在用于HL的驗證性研究，派姆單抗治療HL的期臨床試驗證實，移植后復發和難治性患者的總緩解率為69%。與多線治療后復發的患者相似，移植后的霍奇金淋巴瘤患者也出現了類似的結果，66%的患者達到緩解，這些患者基本都是BV 治療失敗或效果不明顯的[28]，在這兩項研究中，經過長期隨訪，反應都是持久的。另外兩種抗PD-1 抗體已經在復發和難治性HL 患者中進行了測試。在一項研究中，96例接受信迪利治療的患者中，92 例可評價患者中有74例(80.4%)反應良好，同樣，替雷利珠單抗也在第二階段的研究中進行了測試。在70 例患者中，61 例(87.1%)達到緩解，44 例(62.9%)達到完全緩解抗，PD-1 治療也被用于異基因移植后進展的患者，顯示出良好效果，然而，在一些患者中，移植物抗宿主病的排斥成為主要威脅[29]。

鑒于CAR-T 細胞治療在侵襲性B 細胞淋巴瘤中的成功，目前正在對這種治療方法運用在HL 進行實驗。早期報道的I/II 期研究使用CD30 靶向CAR-T 細胞治療復發/難治性HL 顯示出良好效果[30]。其他有效的方法包括一些聯合用藥，如CAR-T細胞治療和新的抗體藥物結合以及BV的聯合運用。文獻報道，BV 已經與兩種檢查點抑制劑尼魯單抗和易普利姆瑪組合使用，ORR為95%，CR率為84%[31]。對于復發或難治性HL 患者，應根據復發腫瘤情況和患者身體狀況及一線治療方案選擇二線化療方案。對于一線治療時未曾接受過化療者，一線化療方案可取得滿意的療效，HDCT 后進行ASCT仍然是大多數初次治療后復發患者的標準治療方法。對于HDCT 聯合ASCT 失敗的患者，可以考慮布倫圖昔單抗、PD-1 阻斷劑、非清髓異體移植或參與臨床試驗。

2.5 老年患者HL 現在大多數HL 是可以治愈的，在聯合化療、放射和影像學檢查方面取得的巨大進展使該領域的研究轉向了降低治療強度以避免晚期后遺癥[32]。與年輕患者相比，即使可以采用相同的方案，確診為HL 的老年患者面臨更高治療相關死亡率(TRM)，更高的復發率及加重先前存在的共患病的風險，如心力衰竭或慢性呼吸疾病[33]。為了克服普通化療藥帶來的傷害，BV 和PD-1 阻斷抗體也逐漸在老年人中得到應用。研究報道的48例60歲以上第一階段單獨使用了兩個周期的BV，然后6周期的AVD 化療,緊隨其后的是4 個周期BV[34]，整體有效率和完全緩解率在最初BV引入劑量時分別為82%和36%，在42 例可評估的患者中，分別在6個周期AVD 后達到95%和90%。該方案耐受性良好，2 年EFS 和OS 分別為80%和93%，這對于一組老年患者來說是極好的。BV也與納武單抗聯合使用[35]，總緩解率為100%，完全緩解率為72%，部分緩解率為28%。這些結果表明，將新藥物納入一線治療可能對老年患者特別有益。Connors 等最近發表了ECHOLON-1 試驗，在晚期霍奇金淋巴瘤患者(包括83 歲以下的老年患者)中聯合BV 和AVD，與ABVD 相比，這種聯合治療導致更多的治療相關體征和更高的毒性。60 歲以上的患者尤其容易出現發熱及中性粒細胞減少癥(37%)，這與先前的報道一致。因此，老年患者沒有從新組合中獲益（BV+AVD vs ABVD)[36]。

3 總結

霍奇金淋巴瘤是一種罕見而獨特的疾病，放療和隨后的多藥化療極大地改變了病程，目前大多數患者已被治愈，BV 的使用為抗體藥物治療復發的cHL 和各種腫瘤提供了有效方法。最近，HRS 細胞的免疫檢查點特性被證實是引起PD-1 的高表達的原因，使用PD-1/PD-L1 阻斷抗體在所有研究的腫瘤實體中顯示出很高的實用性，CAR-T技術的不斷進步為腫瘤耐藥提供了新的選擇。未來的試驗需要繼續設計新的研究方案，以保持藥物治療持續高效率，并減少目前標準治療的短期和長期不良反應，特別是生育能力的保持、減少心臟和肺毒性及神經系統病變。