原發性食管小細胞癌的治療進展*

蔡高科綜述 陳永順審校

我國是食管癌大國，每年新發食管癌人數及死亡人數排世界第一，占全球食管癌患者數的50%以上[1]。根據2019年WHO消化系統腫瘤分類，食管癌的組織病理學類型主要有：鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、未分化癌、神經內分泌瘤、神經內分泌癌，混合型神經內分泌-非神經內分泌癌等[2]。原發性食管小細胞癌(Primary Small Cell Carcinoma of the Esophagus, PSCCE)是食管癌的一種特殊病理類型，屬于神經內分泌癌，發生率較低，較為罕見。自1952年，Mckeown首次報告了2例食管燕麥細胞癌，即原發性食管小細胞癌之后[3],陸續有更多的個案報告[4]。目前，國內外尚無關于PSCCE的標準治療策略，本文就近年來關于PSCCE的治療進展作一綜述。

1 流行病學和臨床表現

目前不同文獻報道PSCCE發病率略有不同，總的來說，PSCCE約占全身神經內分泌腫瘤的1%,占同期所有食管癌的0.5%-2.8%，且發病率呈上升趨勢。此外，亞洲地區人群發病率要高于西方歐美地區，男性多于女性，男女比約為3∶1。發病年齡多在60歲以上，以60-70歲為主，發生部位以胸中段和胸下段為主[4-8]。PSCCE的臨床表現取決于腫瘤大小、腫瘤部位、疾病程度、遠處轉移、個體敏感性等因素，其初始癥狀通常與食管鱗癌類似。進行性吞咽困難也是PSCCE最為常見的癥狀，其次是體重下降[9-11]。另外，胸骨后或者腹部疼痛、吞咽疼痛、聲音嘶啞、飲水嗆咳、消化道出血、食欲下降、異物感、類癌綜合征、副腫瘤綜合征、乏力、背部脹痛、頸部和腋窩腫塊等癥狀也可出現[4,9]，甚至可出現昏迷、偏癱、意識喪失等罕見癥狀[4]。相較于食管鱗癌，PSCCE是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，惡性程度更高，更容易發生轉移。在就診時，一半以上的患者存在淋巴結或遠處轉移[4,5]。遠處轉移常見部位依次為肝、肺、骨。與肺小細胞癌相比，PSCCE腦轉移發生率較低，約占所有轉移的為1.6%[4,12]。

2 診斷與分期

PSCCE的診斷需詳細詢問患者病史，進行體格檢查，完善實驗室和影像學檢查，內鏡檢查和組織活檢是必需的。病理診斷始終是金標準，應該由經驗豐富的病理科專家和臨床醫生共同做出決斷。PSCCE的鏡下表現：可由寬片、實心巢或帶狀鏈的惡性細胞組成，并且往往累及食管粘膜下層及更深層次結構。細胞很小，呈梭形，圓形或卵圓形。細胞膜緊密排列，且有一些狹窄的連接點，細胞邊界不清晰，細胞質稀少，核糖體少，內質網粗糙，偶有線粒體，細胞核深染，呈橢圓形和多邊形，周圍染色質致密，小核仁不明顯或缺失。腫瘤中心區可能有壞死，脈管癌栓較為常見[4,13,14]。進一步的免疫組織化學染色分析有助于區分PSCCE和低分化鱗狀細胞癌或腺癌或其它類型神經內分泌腫瘤。PSCCE常見的免疫組化標志物有：突觸素(Syn)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)、神經元細胞粘附分子56(CD56)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)。CgA、Syn、NSE、CD56的免疫組化染色在PSCCE中通常為陽性，其中Syn是最敏感的指標，但特異度不高[15,16]。另外，細胞角蛋白(CK)，上皮膜抗原(EMA)、甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)、Ki-67等免疫組化指標均有助于PSCCE的診斷與鑒別診斷[4,17-19]。

關于PSCCE的分期，國內大多依據美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)制定的食管鱗癌TNM分期系統[20]?；蛘邊⒖济绹宋檐娙斯芾砭址伟┭芯拷M(VALSG)制定的肺小細胞癌兩期分期法，將PSCCE也分為兩期，即局限期疾病(Limited-stage Disease，LD)和廣泛期疾病(Extensive-stage Disease，ED)[21]。有些研究也結合了AJCC/UICC和VALSG分期系統，將LD定義為局部區域疾病。LD進一步可分為兩組：局部疾病(局限于食管且無淋巴結轉移的腫瘤T1-4aN0M0)和區域疾病(直接侵犯周圍器官或組織或有區域淋巴結轉移T4bN0-3M0)。ED則被定義為區域外淋巴結或遠處器官轉移(M1)[22]。

3 治療

目前，對于PSCCE的治療策略，主要參考食管癌和肺小細胞癌及其它神經內分泌腫瘤的治療方案?；谝酝牟±龍蟾婊蛐⌒蛦沃行牡幕仡櫺匝芯?，PSCCE的標準治療策略還沒有建立，另外，由于PSCCE較為罕見，病例少，在短期內很難開展前瞻性隨機對照試驗。因此，本文重點就PSCCE的治療進行綜合分析，旨在為臨床治療方案的選擇提供幫助。

3.1 內鏡治療

對于癌前病變(Tis)或者腫瘤僅侵犯黏膜固有層或黏膜肌層(T1a)的食管癌患者，可進行內鏡下治療，并可根據內鏡切除術后病理情況，決定是否需要追加外科手術或者放化療等治療措施[23]。 Jeene 等[7]報道1例PSCCE患者在內鏡下黏膜切除后接受了放化療，但具體信息及結局不詳。除此之外，目前尚無關于PSCCE內鏡下治療的案例報告或臨床研究。

3.2 手術

PSCCE的手術原則與手術方式與其它類型食管癌無明顯差異。手術應該爭取達到R0切除及區域淋巴結完全清掃。然而，手術對患者的短期和長期生活質量有著深遠的影響，術后恢復期可能占患者剩余壽命的一半甚至全部。在接受食管切除術的患者中，大多數生活質量在9個月后才恢復到術前水平[4,24]。因此，對于手術是否有利于PSCCE患者存在爭議。

Kukar等[5]認為手術可以提高PSCCE患者的生存期。接受手術治療患者的中位生存期優于未接受手術治療的患者(17個月 vs 7個月)。進一步的分層分析表明，手術可以為I/IIA期、區域淋巴結陰性的PSCCE患者帶來生存獲益。Xu等[6]研究表明，在I/IIA期PSCCE患者中，單純手術組患者的中位生存期優于非手術組(43.0個月 vs 25.0個月，P=0.031)，但手術+術后輔助治療組的生存期與單純手術組無明顯差異(43.0個月 vs 36.0個月，P=0.522)，接受手術+術后輔助治療的患者的無病生存率與單純接受手術治療的患者也相似(P=0.368)。術后輔助治療并未延長患者的總生存期和無病生存率。Chen等[25]也得出相似的結論，認為手術可以提高I/IIA期食管小細胞癌患者的生存率，但術后輔助化療并沒有進一步提高生存率。Xiao等[22]也認為手術對腫瘤局限于食管的患者(T1-4aN0M0)帶來臨床獲益。Wong等[26]研究結果顯示，對于局部淋巴結陰性的PSCCE患者，與單純化療(P<0.001)或放化療(P=0.01)相比，接受手術的患者的中位生存期更長(44.9個月)。

3.3 化療

由于PSCCE的高度侵襲性，大部分患者在就診時即存在微轉移或遠處轉移。因此，許多學者認為化療應該是PSCCE的主要治療方法。Fan等[27]對接受根治性手術的PSCCE患者進行分析，與單純手術相比，接受術后輔助化療的患者的生存期有顯著改善(21.0個月 vs 14.1個月，P=0.032)。Miao等[28]研究同樣提示，手術聯合化療比單獨手術或者化療的中位生存時間長，(17.8個月 vs 10.4個月，P=0.001)，尤其對于有區域淋巴結轉移的患者，手術聯合化療比單純手術或化療獲益更多(P=0.046)。對于局限期淋巴結陽性(N1-3)的PSCCE患者，手術聯合化療尤為必要。

根據肺小細胞癌和其它神經內分泌癌的化療方案，PSCCE的化療主要采用基于鉑類藥物的化療方案，如依托泊苷聯合順鉑或者伊立替康聯合順鉑的治療方案[4,28]，部分研究也報告了紫杉醇聯合順鉑的化療方案，但療效比EP方案略差[28]。 其它化療方案如環磷酰胺、長春新堿、絲裂霉素和依托泊苷的聯合治療、環磷酰胺、阿霉素和順鉑的聯合治療、卡鉑和依托泊苷的聯合治療以及順鉑和5-氟尿嘧啶的聯合治療均有少量的案例報告[4]。不論哪一種化療方案，在局限期PSCCE患者，接受化療的患者中位生存時間優于未接受化療的患者(27.0個月 vs 13.0個月，P=0.021)。對于廣泛期的患者，與對癥支持治療相比，化療也延長了患者的生存期(9.5個月 vs 6.0個月，P=0.05)[29]。

3.4 放療

放療是惡性腫瘤的一種重要的局部治療手段。Xiao等[22]基于VALSG和TNM分期進行分層分析，對于處于T1-4aN0M0的局限期疾病，放療并不能帶來生存獲益，但對于T4bN0M0或T0-4N1-3M0的局部晚期和廣泛期PSCCE患者似乎可以通過放療帶來生存獲益。

雖然單純放療的生存率低于單純化療[30]，但不應該忽略放療對PSCCE患者局部腫瘤控制的作用，放療在PSCCE患者的治療中仍然占據一定地位，放療聯合化療及手術值得考慮。Li等[31]研究顯示，接受手術聯合放化療的患者中位生存時間最長(19.0個月)，其次是接受手術聯合化療的患者(14.0個月)。在Meng等[32]研究中也表明對于局限期PSCCE患者，放化療對比手術聯合化療可使患者明顯獲益(P<0.05)，尤其是對于ⅡB期、Ⅲ期以及區域淋巴結陽性的患者，放療是一種重要的局部治療手段。在IV期患者中，放療聯合化療也優于單獨化療(13.2個月 vs 8.9個月，P=0.014)[25]。

3.5 新輔助治療

術前新輔助治療具有降低分期、提高手術完全切除率、耐受性良好等優點。PSCCE的術前新輔助治療越來越受到重視，是多學科診療的重要組成部分。

Kukar等[5]研究顯示，術前放療聯合手術提高了PSCCE患者的生存期。Xu等[6]在III期PSCCE患者中發現，接受新輔助化療的患者生存率優于直接手術(P=0.021)或非手術治療(P=0.026)，新輔助化療組的患者無病生存率也優于單純手術組(P=0.031)。

另外，一項大型回顧性研究[33]也發現了與直接手術相比，術前新輔助化療有更好的中位總生存期(26.0個月 vs 19.5個月，P=0.011)以及更長的中位無進展生存期(16.0個月 vs 13.0個月，P=0.039)。這些研究都提示了新輔助治療在PSCCE患者中的重要作用。

3.6 靶向治療

目前，尚無針對PSCCE的靶向藥物研究，Zhang等[34]報告了一例PSCCE患者在術后使用阿帕替尼和S-1維持治療，總生存期超過了40個月。提示小分子抗血管靶向藥物聯合其它治療手段可能對PSCCE患者有所幫助。但相關研究較少，尚不能得出可信度較高的結論。

索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制血管內皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體以阻斷腫瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受體，通過調節腫瘤相關巨噬細胞，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。目前，獲得國家藥品監督管理局批準用于無法手術切除的局部晚期或轉移性非胰腺和胰腺來源的神經內分泌腫瘤。PSCCE也是神經內分泌腫瘤的一種，索凡替尼在PSCCE中的療效需要進一步探索。

另外，PTEN基因在PSCCE中的突變頻率較高，針對PTEN基因的靶向藥物可能對PSCCE也有一定作用[35]。二代測序技術可以對PSCCE中的多種基因變異類型進行檢測,對未來的靶向治療有所幫助。

3.7 免疫治療

免疫檢查點抑制劑是近五年來腫瘤治療領域最火熱的藥物，大量研究表明其對多種惡性腫瘤均有一定療效。在食管癌中，帕博利珠單抗、納武利尤單抗以及多種免疫檢查點抑制劑均能為患者帶來生存獲益[36-39]，但在PSCCE患者中的療效尚無大型臨床研究論證。

Zhao等[40]對PSCCE腫瘤組織免疫微環境分析顯示，部分個體存在高白細胞浸潤和適應性免疫耐受，而大多數個體表現出相對抑制的免疫狀態。CD276、LAG-3等免疫檢查點上調，腫瘤組織中M2巨噬細胞浸潤增多。此外PSCCE的腫瘤突變負荷為3.64mutations/Mb，PD-L1陽性率為43%，提示免疫治療對PSCCE患者可能有效。Jiang等[41]報告了一例PSCCE患者抗血管聯合免疫治療?；颊咴诨熀蟪霈F腫瘤復發，基因檢測提示微衛星不穩定性和高腫瘤突變負擔，免疫組化提示PD-L1陽性，在接受安羅替尼聯合特瑞普利單抗治療3個月后，達到腫瘤完全緩解?？偟膩碚f，免疫治療聯合其它治療手段在PSCCE中具有廣闊前景。

4 預后

PSCCE是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，惡性程度高，易發生遠處轉移，預后差，中位生存時間僅為3.4-19.0個月[4-7]，5年生存率約為10%，遠遠低于食管常見病理類型腫瘤[42]。PSCCE的預后與年齡、腫瘤浸潤深度、腫瘤部位、腫瘤長度、淋巴結轉移、疾病分期及治療方式有關。較低的腫瘤部位、較短的腫瘤長度、無區域淋巴結轉移、早期疾病及多模式治療預示著患者更好的生存[27-30,43-45]。

5 總結與展望

PSCCE作為一種罕見病理類型食管惡性腫瘤，總體預后較差。對于PSCCE的最終治療策略需推薦根據患者的不同情況和疾病分期，多學科會診討論，個體化治療。對于早期PSCCE(LD、I/IIA期)，手術是主要治療手段，術后根據患者病理情況、危險因素以及患者身體狀況，考慮是否需要補充輔助治療。對于中晚期PSCCE(LD、IIB/III期)，應以新輔助治療聯合手術或放化療為主。對于晚期PSCCE(ED、IV期)，應以放化療為主。靶向治療及免疫治療可以為各期患者提供更多的選擇，期待未來更多的臨床試驗開展，研究數據披露。

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