肺部靶區占比對非小細胞肺癌計劃中肺劑量體積的影響

楊濤，張丹丹，胡強，金曉峰，王楚云，王藝璇

1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院放療中心，湖北黃石 435000；2.中山大學腫瘤防治中心（華南腫瘤學國家實驗室/腫瘤醫學協同創新中心）放療科，廣東廣州 510060

前言

肺癌是目前臨床上最常見的惡性腫瘤，具有很高的發病率及死亡率［1-2］，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占85%以上，且大部分患者就診時已屬晚期［3］。放射治療是NSCLC 重要的局部治療手段之一，對部分不宜手術的肺癌患者，放射治療是有效且較為安全的治療方法［4-6］。但放療后可能會出現一些放射性肺損傷（Radiation-Induced Lung Injury,RILI），主要表現為放射性肺炎（Radiation Pneumonitis,RP）。如何控制和減少放射性肺炎的發生是NSCLC放療極其重要的工作［7-10］。近年來，有研究提示適當降低靶區的劑量分布均勻性有助于降低肺部V20、V5［11-12］。而肺部V20、V5是評估患者放射性肺損傷發生的重要指標［13-14］。又有研究指出腫瘤體積大小是影響NSCLC 放療預后的重要因素［15-18］。本文結合降低靶區均勻性改善肺部劑量的手段及靶區大小影響放療預后的研究，數據分析靶區大小是否能夠影響降低靶區均勻性改善肺部劑量手段的適用性。因此，本研究將通過分析真實的NSCLC 患者VMAT 腫瘤體積大小對肺劑量學參數的影響，提出兩個參考指標，以期能為臨床工作提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2017年1月～11月在中山大學附屬腫瘤防治中心行容積調強（VMAT）放療的NSCLC 患者為研究對象。納入標準：①經明確病理確診的NSCLC患者；②同一教授組勾畫靶區且同一物理師制作計劃；③包括腫瘤區和亞臨床病灶。共32 例NSCLC 病例符合條件入組，年齡41～71 歲，男性28 例、女性4 例，中位年齡59歲；肺部體積1 814.6～4 785.0 cm3，平均體積3137.4 cm3；臨床分期II 期9 例，III 期19 例，IV 期4例；原發腫瘤體積≤300 cm3和≥300 cm3各16例。

1.2 計劃優化

選用醫科達Monaco5.1治療計劃系統進行靶區的勾畫與設計，治療機選擇醫科達Synergy直線加速器。腫瘤體積（GTV）為自由呼吸CT圖像上所見的原發病灶及轉移淋巴結；臨床靶區（CTV）為亞臨床病灶范圍，在GTV的基礎上外放3～10 mm；考慮腫瘤運動及治療擺位誤差，分別將GTV和CTV外擴3 mm，從而得到最終的計劃靶區（PTV），分別命名為PTV1和PTV2。所有患者均采用6 MV-X線VMAT 360°全弧治療，計算網格和控制點分別設定為3 mm和150個。PTV1、PTV2處方劑量分別為50.83 Gy（2.99 Gy/次，共17 次）和44.2 Gy（2.6 Gy/次，共17次）。將原來計劃設定為A組，靶區高量限制條件為56 Gy；改變A組計劃靶區中全局高量限制條件為60 Gy，取消靶區高劑量罰分，其他條件不變，進行優化獲得B組。VMAT計劃的相關參數設置如表1所示，身體內分別限制PTV2 外環3 mm 內4420 cGy、外環9 mm內3000 cGy的劑量分布以及外環21 mm內的高點不超過4420 cGy。根據ICRU 83號報告及實踐指南［19］，要求95%以上PTV達到處方劑量，危及器官限量如下：脊髓接受最大點劑量（Dmax）≤45 Gy，食管V50＜50%，心臟V40＜30%，V30＜40%，雙肺V20＜30%。

表1 初始優化參數設置Table 1 Objective settings for the initial optimization

1.3 計劃評估

通過劑量-體積直方圖（DVH）對A、B 兩組計劃的靶區和危及器官受量進行統計分析。統計的參數包括：靶區的平均劑量（Dmean）和均勻性指數（Homogeneity Index, HI）, 靶區的適形度指數（Conformity Index, CI）及兩組計劃的脊髓Dmax，食管D1cc的劑量，心臟V40、V30體積，雙肺的V20、V5等參數。同時統計胸部受照部分的靶區體積，肺內的靶區體積，分別計算出肺體積與其的比值，分別為肺體積與胸部受照射部分靶區體積之比LTR（The Ratio of the Lung Volume to the PTV Volume）和肺體積與肺內靶區體積之比LTOR（The Ratio of the Lung Volume to the Volume that PTV Overlap Lung）。相關公式如下：

其中，TV 是靶區體積，VRI是95%處方劑量包括的全部體積，TVRI是覆蓋95%處方劑量的靶區體積；D2、D98分別指靶區2%和98%體積的劑量，Dp為處方劑量，CI 越趨近1 表示靶區劑量適形性越好；HI 越趨近0則表示靶區劑量均勻性越好；VLung為肺體積，VPTV是靶區體積，VPIVoverlap為肺內靶區體積。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對各項數據進行統計學分析。滿足正態分布的計量資料用均數±標準差表示，采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區劑量分布

兩組計劃均能很好地滿足臨床覆蓋要求，A、B兩組計劃間的PTV1 的CI、HI 差異均有統計學意義（P＜0.05）；PTV2 的CI 幾乎一致，差異沒有統計學意義（P＞0.05），但PTV2 的HI 差異較為明顯，有統計學意義（P＜0.05）。B 組計劃PTV1、PTV2 的HI 均要差于A 組（P＜0.05）；B 組計劃PTV1、PTV2 的Dmean均優于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2；圖1顯示B組計劃的靶區Dmean要高于A組計劃。

圖1 A組（a、b、c）和B組（d、e、f）的等劑量線分布Figure 1 Isodose distributions of groups A(a,b,c)and B(d,e,f)

表2 兩組計劃的靶區劑量學參數對比Table 2 Comparison of dosimetric parameters of target areas between two groups

2.2 危及器官劑量參數比較

圖2為兩組計劃靶區和危及器官的DVH 對比圖，顯示兩組計劃均能很好地滿足RTOG危及器官限量標準，其中B組計劃肺V5、V20相較A 組計劃分別平均降低1.02%、1.34%，差異有統計學意義（P＜0.05）；而其他危及器官的劑量學參數兩組比較均沒有統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 A組和B組危及器官的劑量學參數對比Table 3 Comparison of dosimetric parameters of organs-at-risk between groups A and B

圖2 A組和B組計劃的PTV1、PTV2、肺、心臟、食管、脊髓的劑量體積圖Figure 2 Dose-volume histogram of PTV1,PTV2,lungs,heart,esophagus,spinal cord in groups A and B

2.3 靶區體積的影響

將患者肺部體積與胸部PTV1、PTV2 及肺內PTV1 和PTV2 的體積之比LTR1、LTR2、LTOR1 及LTOR2作為X軸；對應的B組計劃肺部劑量V20、V5與A 組計劃的比值，設為Y 軸；使用Origin9.1 軟件做出散點圖如圖3所示，肺部V5、V20的相對值隨著LTR 和LTOR 值的增加呈現一致下降的趨勢；圖3a、圖3b 中當肺體積與靶區PTV1、PTV2 的體積比值LTR1 和LTR2 分別高于數值11、6 時，B 組V20相對A 組隨著LTR 變化呈一致性下降；而當腫瘤體積比低于11和6時，肺V5、肺V5、V20相對比值隨LTR 變化呈不規律變化；肺體積與肺內靶區的比值LTOR，見圖3c、圖3d。當LTOR1 小于30，LTOR2 小于19 時，降低患者的肺部V5、V20的效應不明確，而大于這兩個值時則能收到較好的肺部劑量改善（V20B組/V20A組＜1且V5B組/V5A組＜1）。

圖3 A、B兩組計劃肺部V20、V5劑量變化與肺內靶區占比的關系圖Figure 3 Relationships between the intergroup differences in lung V20 and V5 and the proportions of intrapulmonary target areas

3 討論

Zhang 等［16］采用仿真人體模型研究了腫瘤大小和部位對肺癌正常肺劑量學參數的影響，發現腫瘤大小和部位對正常肺劑量參數有顯著影響（P＜0.05），隨著腫瘤直徑的增大，肺的劑量和劑量-體積參數增加且右肺中葉腫瘤位置的腫瘤更難達到目標約束。Lei等［15］在2017年研究中發現LTR 值在NSCLC 的放療中是非常值得關注的一個指數，能夠有效為肺癌的臨床放射治療提供幫助。因此，靶區均勻性因素和腫瘤體積因素都是制約NSCLC患者放射治療肺部受照劑量的重要因素，但二者相關的文獻較少，有必要對此進行研究。

本研究采用臨床實際32 例VMAT 計劃，所有計劃靶區均包含PTV1 和PTV2，發現適當降低靶區的均勻性指數，能夠較為有效地降低NSCLC 患者的肺部照射劑量，這與Miao 等［11］研究結果一致。但是Miao等［11］研究僅僅是針對單一靶區和單一劑量的探討，忽略了在實際治療過程中存在亞臨床計劃靶區，或存在患者腫瘤體積大小不一的情況。

本研究通過對32 例NSCLC 患者的兩組不同技術下的對比，發現兩組治療計劃都能很好地滿足臨床所需要的靶區覆蓋要求。B 組計劃靶區PTV1、PTV2的均勻性HI與A 組差異較為明顯，有統計學意義（P＜0.05）。采取降低靶區均勻性的手段，確實降低了大部分患者的肺部V20、V5劑量，提升了腫瘤區的平均劑量，但仍然有少部分患者即使改變了靶區的均勻性，肺部劑量也沒有明顯改善，甚至變得更差。分析原因，在PTV 中不僅包含了肺內靶區，也包含了因肺部腫瘤進展而侵犯到胸部縱隔的區域，而這一區域的劑量分布也會帶來肺部劑量的變化，單一指標評價不能有效解釋這一現象，因此需要同時考慮LTOR和LTR兩個指標。

當LTOR 或者LTR 值較大時，說明腫瘤相對肺部體積較小，正常肺體積較大，靶區均勻性降低對肺劑量帶來的貢獻要強于腫瘤區平均劑量上升帶來的負面效應。而當LTOR 或LTR 值較小時，說明腫瘤相對肺部體積較大，正常肺體積較小，靶區均勻性降低對肺劑量帶來的貢獻要低于腫瘤區平均劑量上升帶來的負面效應。Zhang等［16］和Vinogradskiy等［20］研究發現腫瘤所在位置也可能會影響肺部劑量的約束，而腫瘤占比較大時，這種影響或許更加明顯。從本研究的結果可以看出腫瘤體積和交疊部分體積都相對肺體積較小時，適當降低靶區的均勻性指數，能夠較為有效地降低患者的肺部V5、V20。而腫瘤體積或交疊部分體積相對肺體積較大時，存在不確定性因素，采取降低靶區均勻性的技術時，需要慎重考慮。受限于本隨機抽樣研究病例數較少和臨床處方劑量的單一性，臨床實際推廣應用建議考慮不同處方劑量的影響，采用本研究方法增加病例數，深入分析當采用降低肺部靶區的均勻性指數來減少肺照射劑量策略時的LTR 或LTOR 指標臨界值，為臨床NSCLC 患者的計劃設計提供有效的理論數據支持。

4 結論

綜上所述，本文結合降低靶區均勻性改善肺部劑量的策略，通過實際NSCLC 患者的兩組VMAT 數據對比評估靶區大小是否能夠影響該策略的適用性，且提出兩個參考指標LTR 和LTOR，建議當LTR和LTOR 高于特定臨界值時可采用降低靶區均勻性的策略改善患者肺部V5、V20劑量，從而減少放射性肺炎的發生率。