胰島素抵抗與男性功能性性腺功能減退相關性的研究進展

冀 遠 綜述 王璟琦 審校

1.山西醫科大學第一臨床醫學院(太原 030001);2.山西醫科大學第二醫院泌尿外科(太原 030001)

男性性腺功能減退癥(hypothyroidism)是由于雄性激素缺乏、減少或不能發揮作用所導致的疾病,并伴有身體異常、認知和性功能障礙等癥狀,在男性中很常見。 功能性性腺機能減退癥(Functional hypogonadism,FH)被定義為繼發于衰老和/或糖尿病、肥胖和/或代謝綜合征等共病伴有低血清睪酮水平(Testosterone, T)的一種疾病[1],包括遲發性性腺功能減退(Late-onset hypogonadism, LOH)以及肥胖相關男性性腺功能減退癥等。 FH 與多種代謝綜合征密切相關,目前認為其發病機制主要與下丘腦-垂體-性腺(Hypothalamic pituitary gonadal, HPG)軸等器官可逆性功能抑制有關。 同時FH 和這些疾病是多因素,且雙向的,但相較其他因素胰島素抵抗可能是最強獨立預測因子。 故本文主要回顧性分析胰島素抵抗(IR)在該疾病中的重要作用以及最新研究進展并綜述。

一、IR 與FH 的流行病學

最近的流行病學表明:近1/4 的Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes, T2D)患者存在性腺功能減退,且高于其他人群,該類人群的低血清總睪酮(Total Testosterone,TT)、游離睪酮(calculated free testosterone, cFT)、性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平與較高水平的血清胰島素和胰島素抵抗標志物顯著相關[2]。 而血清T 的降低總是先于空腹血糖(Fasting blood glucose, FBG)和糖化血紅蛋白等指標的升高,甚至可以用于預測糖尿病發病[2]。 相關研究發現雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)可增加IR并影響血糖水平導致T2D 的發生[3],有性腺功能減退癥狀的ADT 患者代謝并發癥的風險(肥胖、糖尿病、脂質改變、代謝綜合征和心血管疾病等)顯著增加[4]。 性腺功能減退可能比超重/肥胖更容易引起IR 和FBG 升高[5]。 一項多元回歸模型顯示IR 是cFT 最強的獨立預測因子,部分睪酮缺乏男性甚至比輕度糖尿病患者有更高的胰島素抵抗指數(Homeostasis model assessment,HOMA-IR)[2]。

IR 與整體亞健康和性腺功能減退之間的關系是雙向的[6]:IR 能促進性腺功能減退,性腺功能減退又能促進肥胖和IR。 治療也相互影響,糖尿病藥物可使T2D男性的T 濃度升高[7],雄激素治療也可改善性腺功能減退男性的胰島素敏感性、FBG 和糖化血紅蛋白水平[5]。

二、有關機制

(一)下丘腦-垂體-性腺軸

大腦組織對胰島素的反應是維持HPG 軸功能完整性的必可不少的因素,神經元中胰島素受體的選擇性缺失導致促黃體生成素(Luteinizing hormone, LH)和T濃度降低,而下丘腦神經元與胰島素結合可改善促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)分泌[2]。 神經元胰島素受體在高血糖直接損害HPG 軸功能的過程中起到了關鍵作用,其相關機制為:高血糖可能使線粒體乙?；? 的表達下降而損害線粒體功能、神經元GnRH 基因和蛋白質的表達而抑制LH 的正常脈沖頻率[8]。

IR 的患者睪丸間質細胞(存在胰島素受體)在體外合成及分泌雄激素功能降低[9],表現為睪丸間質細胞減少,體積變小,超微結構可見滑面內質網減少、脂質聚積,胞質出現退變的髓鞘樣結構[8]。

以上提示T2D 患者性腺功能減退部分機制可能是原發睪丸功能減退的基礎上合并下丘腦-垂體-性腺功能減退,進一步加重性腺功能減退。

(二)雄激素

T 可能通過上調胰島素誘導的下游蛋白的合成[10]以及降低過氧化物酶體增殖物活化受體α、γ 的表達[11]來影響脂肪和肌肉組織胰島素敏感性,還可能對胰腺和β 細胞產生保護作用[9]以及通過胰/十二指腸同源盒基因信號通路[12]影響胰島素相關基因的表達及分泌。 T 還可能通過影響胰島素受體底物1、葡萄糖轉運蛋白4[10]、線粒體容積和促進氧化磷酸化基因的表達來影響肌肉細胞胰島素受體的敏感性,從而促進糖尿病的發生發展[8]。 高胰島素血癥可誘導間質細胞中DAX-1 的表達并抑制小鼠的類固醇生成[13]。

(三)肥胖

腹型肥胖與IR 息息相關,研究認為游離脂肪酸(Free fat acid, FFA)濃度升高導致IR[14]。 相較而言,腹型肥胖者T 更容易降低[15]。 但有研究認為T2D 的男性患者中,甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇與性腺機能減退獨立相關,與中心性肥胖、收縮壓和血糖無關[16]。

脂聯素由脂肪分子產生并具有直接改善胰島素敏感性和抑制動脈粥樣硬化的作用,脂聯素水平與胰島素抵抗呈負相關,體內脂聯素水平可側面預測胰島素抵抗的發生。 性腺功能減退男性的脂聯素水平顯著高于相近體重的正常男性,睪酮治療后脂聯素以及高分子量脂聯素水平降低[10],可能體現性腺功能減退患者胰島素抵抗增加,睪酮治療后改善。

睡眠呼吸暫?？墒蛊べ|醇和兒茶酚胺釋放增加,引起IR 以及抑制促性腺激素的產生和釋放,從而加重性腺功能減退狀態[17]。

(四)炎性因子

炎性因子作用機制為:1. 血清C 反應蛋白、促炎細胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6)和趨化因子等可在HPT 軸水平引起IR 并抑制GnRH、促性腺激素與T 的分泌[18];2. 促炎細胞因子可抑制間質細胞類固醇物質的生物合成。 給予健康男性IL-6 可造成其血清睪酮水平降低,而不影響其促性腺激素水平[10]。 睪酮可以通過上調抗炎細胞因子(IL-10)水平和抑制促炎細胞因子(IL-1β、IL-6 和TNF-α)的分泌來改善IR[19]。

三、受糖尿病不同特征的影響

(一)Ⅰ型糖尿病(Type 1 diabetes, T1D)與Ⅱ型糖尿病

對T1D 肥胖患者進行研究有助于闡明IR 與其他肥胖相關特征對睪酮缺乏的相對影響。 T2D 患者性腺功能減退患病率遠高于T1D,但T2D 患者SHBG 卻更低。 T1D 患者TT 和cFT 與身體質量指數(BMI)也呈負相關,對身體成分和種族調整后發現,兒童T1D 患者的總睪酮水平比健康同齡男性更高。 垂體功能減退者較低促性腺激素性性腺功能減退癥(Hypogonadotropic hypogonadism,HH)患者糖、脂代謝更紊亂,而HH 患者IR 更加嚴重,此外HH 在T1D 中并不常見,意味著HH與IR 和T2D 相關而不是高血糖本身[20]。

(二)早發型和晚發型糖尿病

T2D 和糖尿病前期患者cFT 低于正常人群,雖然前兩者組間T 和cFT 差異無統計學意義[2]。 但早發型合并性腺功能減退率明顯高于晚發型,兩組原發性、繼發性性腺功能減退癥率分別為2. 4% 和7. 0% (p＞0.05)、44.3%和25.0%(p＜0.05),早發組的平均血清SHBG 以及FSH 和LH 均低于晚發型組,早發T2D 組存在更明顯的家族聚集性和更嚴重的代謝紊亂以及更嚴重的IR 和相對的胰島β 細胞功能缺陷,以上可能原因是:1.早發性T2D 組更易肥胖增加脂肪中睪酮轉化為雌二醇,抑制HPG 軸;2.早發組血脂和T 相關性似乎比晚發組更明顯,表明血脂控制不佳與低T 相互影響[21];3.高血糖容易引起炎癥反應、血管內皮功能紊亂從而引發HPG 軸功能障礙[22]。

(三)糖尿病病程

性腺功能減退的糖尿病患者其病程更長、糖化血紅蛋白水平更高、微血管以及神經病變的發生率也更高[23]。 長病程患者可能隨著病程、血管病變以及年齡增長、慢性神經并發癥、胰島功能受損等使負反饋代償功能逐漸減退長期作用引起差異:1.病程＞5 年的患者性腺激素水平與HOMA-IR、空腹胰島素和FBG 水平卻無相關性,IR 進一步升高,但HOMA-IR 卻開始下降;2.長病史的T2D 患者功能障礙可能發生在下丘腦-垂體水平,引起LH 和促卵泡生成素(Follicle-stimulating hormone, FSH)水平明顯降低,而新診斷糖尿病者LH、LH/FSH 比值則顯著增加[24]。

四、診斷

由于作用機制、納入標準、實驗室檢測方法的不同致使診斷標準不盡相同。 同時,最近一項研究發現老年男性癥狀量表(Aging male symptoms, AMS)值主要與IR 成相關性,另一項研究發現睪酮替代療法(testosterone replacement therapy, TRT)可改善AMS 值及IR,有人認為性腺功能減退患者的臨床癥狀可能是由于一般情況較差的結果[18]。 對于功能性性腺功能減退有必要根據病因進行分類,且根據不同的特征給予診斷方案,其他性腺功能減退的診斷標準并不一定適用于此類病人。

(一) IR 與老年男性癥狀量表(Aging male symptoms, AMS):目前認為臨床癥狀與雄激素降低相關[25],但50 歲以上低TT 水平男性卻有47.6%無癥狀,僅5.6%診斷為LOH[26]。 睪丸癌術后平均cFT≤8.5pg/mL與cFT≥8.5pg/L 的中老年男性患者癥狀評分表(AMS)中位數無差異[27]。 此外,AMS 量表LOH 患病率并沒有由于低cFT 或TT 水平而表現出顯著差異[18,27]。

AMS 亞尺度如心理、身體等與性激素水平無明顯相關性,但與IR 相關指標有關(尤其中重度患者)。 AMS值還與FBG、胰島素水平及HOMA-IR 呈顯著正相關。HOMA-IR≥2.5 的男性,AMS 值顯著高于HOMA-IR＜2.5的男性,HOMA-IR≥2.5、脂聯素＜4.9μg/L 是AMS≥37的顯著預測因子,AMS≥37 和AMS＜37 的受試者其FBG和HOMA-IR 存在顯著差異[18]。

(二)T2D 患者cFT 水平明顯減低,且比非糖尿病患者伴發率高了4 倍,但部分文獻則認為TT、生物可利用睪酮和SHBG 無統計學差異[28]。 不同年齡T2D 之間血清TT 是否有差異性目前存在爭議(T 沒有變化可能與SHBG 隨年齡增高有關,SHBG 直接或通過調節T 或雌二醇進入下丘腦和/或垂體來調節睪丸負反饋,控制促性腺激素的合成和分泌,從而控制睪酮水平[29],低SHBG 水平也被認為與IR 范圍以外的睪酮缺乏有關[2]),但均認可年齡增長與cFT 下降顯著相關,因此多認為cFT 是診斷金標準[30]。

(三)IR 和上腹部肥胖是與低T 相關的特征,有學會建議對所有腰圍升高、BMI 大于30 以及建議可能有癥狀的T2D 男性進行性腺功能減退篩查[31],但有專家不建議對患有功能性性腺功能減退和血清T 處于臨界低水平的無癥狀T2D 男性進行常規血清T 測量,以及睪酮治療[32]。

(四)相關危險預測標志物:維生素D 缺乏與T2D和男性性腺功能減退癥均相關,維生素D 缺乏是低T的獨立影響因素,占T2D 合并性腺功能減退總量1/3以上,機制可能為通過調節鈣依賴性LH 受體應答影響T 分泌[33]; eNOS 基因的內皮型一氧化氮合酶Glu298Asp 基因的單核苷酸多態性可能是糖尿病患者的獨立危險因素[34];慢性腎病和肝功能檢查異常與2型糖尿病男性的性腺機能減退獨立相關[35];2 型糖尿病男性的循環親吻素和T 濃度較低,并強調了考慮親吻素濃度在性腺功能減退癥和2 型糖尿病管理中的重要性[36]。

(五)AMS 表評分中有關性功能評分與IR、cFT 等水平呈顯著相關[18],但另一項研究顯示勃起功能障礙(ED)癥狀以及評分表IIEF-15、IIEF-EF 與TT、cFT 等無顯著關聯水平[27]。 因此,ED 是否可以作為診斷此類患者的依據以提高診斷可靠性還存在爭議。

五、治療

TRT 是該類性腺功能減退的主要治療方案。 由于胰島素抵抗的作用,致使單純TRT 并不能有力的改變此類患者病情,并且對于這類病人在針對不同的臨床癥狀予以常規治療外,還應給予額外的治療以提高生存質量以及尋找具有潛力的治療方法。

1.T 水平較低以及糖尿病控制不良均是預測5 型磷酸二酯酶抑制劑效果不佳的風險因素,但聯合雄激素補充治療后患者IIEF-EF 評分、TT、cFT 值均有明顯改善,且安全性較高[37];2. 骨鈣素通過胰腺-骨-睪丸軸途徑可以對于睪丸的內分泌功能、全身整體代謝起積極的作用,可能有更小的副作用[38];3. 對于糖尿病合并性腺功能減退的患者,應適當補充維生素D,提高血清25(OH)D3 以改善生活質量[33];4. 減重手術除顯著的減重及降糖作用外,還可改善肥胖患者的性腺功能,術后體重下降程度與TT 改善程度呈明顯反比,影響遠大于藥物治療或生活方式干預[39];5. 睪酮聯合常用口服降糖藥可以有效改善患者自身狀況,但對于HPT 軸的影響存在爭議[7,40];6. 褪黑素通過抑制氧化應激依賴性機制來恢復肥胖大鼠模型的內分泌功能[41]。

六、展望

隨著現代飲食結構的改變,糖尿病患者數量、患病程度日益嚴峻。 但對于IR 相關的性腺功能減退損害雄激素生物合成的確切機制以及T 水平降低如何加重IR 和T2D 的機制仍知之甚少。 研究還發現TRT可能對糖尿病的發病提供保護作用或可能改善糖尿病并發癥的發生發展,胰島素抵抗的改善也總伴隨著血清雄激素水平提高及癥狀的改善。 同時,新診斷的T2D 患者初期可能已存在性腺功能減退[24],需要對已存在的性腺功能減退加以控制以避免對患者的治療產生不合適的損害。 因此,對于胰島素抵抗相關的性腺功能減退有必要根據病因進行分類并完善其診斷標準,且應根據不同的特征給予針對化的治療方案,這個還有待我們進一步去研究、探討。 此外,肥胖也參與了糖尿病/IR 相關性腺功能減退的進展,兩者在機制、治療上有極大的重疊性。 糖尿病/IR 相關性腺功能減退的研究也需要嚴格控制肥胖等相關變量。