低強度體外沖擊波療法在泌尿男科疾病中的應用進展*

鐘榮芳 梁朝朝 張賢生 鄒建安 樊 松**

1.安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科(安徽 合肥 230022);2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科(安徽 合肥 230031)

2015 年,中國工程院郭應祿院士團隊在生命科學第三次革命浪潮中首次提出“微能量醫學”的概念。 微能量醫學利用體外設備產生具有生物學效應的機械波或電磁波,以此對疾病或亞健康狀態進行預防和治療[1]。 微能量治療具有激活、轉化和招募干細胞,參與靶器官、組織的修復和再生,增加局部血液循環,刺激周圍神經生長,抗炎和鎮痛等作用。 與傳統療法相比,微能量療法作為一種安全的治療手段,不會產生藥物相關副作用和手術相關并發癥[2]。 沖擊波、超聲波和電磁場是微能量治療中常見的應用介質[1]。

沖擊波是一種頻率為16Hz ～20MHz 的雙向聲波,它攜帶能量,可以通過組織介質進行傳播[3]。 早在上世紀80 年代早期,體外沖擊波首次應用于腎結石的治療[4]。 隨著科技的發展,沖擊波在醫學領域應用更加廣泛。 低強度體外沖擊波療法(low-intensity extracorporeal shock waves therapy,Li-ESWT)是一種非侵入性的治療手段,以沖擊波為應用介質,產生機械效應、空化效應及熱效應,進而對生物體產生特殊生理作用[1,2]。 Li-ESWT 具有抗炎、鎮痛,誘導細胞增殖,促進血管生成和神經再生,增加組織及生物膜通透性等作用[3,5]。 國內外有大量研究報道Li-ESWT 用于治療冠心病、肌腱炎、骨折延遲愈合及骨不連等疾病[6-8]。 與體外沖擊波碎石術不同的是,Li-ESWT 所用的能量不及沖擊波碎石能量的十分之一,正常細胞不會受到任何不可逆的損傷[5]。 近年來,Li-ESWT 在泌尿男科疾病中應用也越來越廣泛,本文將Li-ESWT 在泌尿男科疾病中的應用進展綜述如下。

一、壓力性尿失禁

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是女性尿失禁最常見的類型,當患者打噴嚏、咳嗽、大笑或運動時,腹壓增高,尿液不自主從尿道口漏出[9]。 國內一項流行病學調查顯示,我國女性SUI 的發病率為18.9%,且隨著年齡增長SUI 發病率逐漸升高,農村患病率(21.4%)高于城市(16.4%)[10]。 陰道分娩和肥胖是SUI 重要的危險因素。 SUI 嚴重影響患者的生活質量,給患者造成了巨大的社會、心理負擔,同時SUI 疾病管理費用高昂[11]。

尿道內括約肌缺陷引起的尿道、膀胱頸過度活動和骨盆退行性變是SUI 的兩個主要機制[12]。 Wu 等[13]使用陰道球囊擴張(VBD)構建大鼠SUI 模型,研究發現Li-ESWT 可以促進大鼠尿道括約肌再生,增加尿道肌層祖細胞的數量,促進血管內皮生長因子(VEGF)表達,增加尿道血管生成。 與只接受VBD 的大鼠相比,接受Li-ESWT 治療的SUI 大鼠具有更高的漏尿點壓(44.8±3. 2vs27. 0±2. 9cmH2O,P＜0. 01)。 體外細胞實驗發現,與單獨使用2% 馬血清誘導相比,加用Li-ESWT 處理后的大鼠成肌細胞(L6)形成的肌管更寬、更加粗壯。 另一項使用VBD 構建大鼠SUI 模型的研究證實,Li-ESWT 激活、募集祖細胞,增加SUI 大鼠尿道、陰道壁平滑肌含量,逆轉SUI 大鼠尿道神經肌肉接頭的減少,恢復了陰道壁厚度和尿路上皮的完整性,進而改善SUI 大鼠的排尿功能[14]。

Long 等[11]首次報道了Li-ESWT 對女性SUI 治療的臨床研究,50 例病史超過3 月的女性SUI 患者接受0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治療8 周,結果顯示,與治療前相比,患者1h 尿墊試驗漏尿量(g)顯著低于治療前(3.60±1.01vs9.85±3.06,P＜0.01),排尿后殘余尿量(PVR)顯著下降(28.81±6.57vs48.54±8.59,P＜0.01),而患者的平均尿量及功能性膀胱容量均顯著增加,日間尿頻、尿急和夜尿癥狀均有所減輕,這種癥狀的改善可以維持到治療結束后第1 月隨訪時。 表明Li-ESWT應用減輕了SUI 癥狀,改善了漏尿癥狀和膀胱過度活動,顯著提升了患者的生活質量。 另一項隨機對照試驗(RCT)納入60 例女性SUI 患者,隨機分為治療組(45例)和對照組(15 例),治療組給予上述同樣的Li-ESWT刺激,而對照組接受相同的無能量傳輸的沖擊波治療。治療第4 周時,與對照組相比,治療組64.4%的患者漏尿癥狀獲得了中度以上的改善。 第8 周治療結束時和治療結束后第1、3、6 月隨訪時改善比例分別增加到68.8%、77.8%、82.3%和84.5%。 除膀胱過度活動癥評分(OABSS)外,尿失禁問卷簡表(ICIQ-SF)、泌尿生殖道疾病相關問卷(UDI-6)和尿失禁影響程度相關問卷(IIQ-7)評分在治療第4 周時與對照組相比均有顯著差異(P＜0.05),表明Li-ESWT 可作為SUI 患者的潛在治療手段[12]。

二、勃起功能障礙

勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)是成年男性常見的性功能障礙疾病,患者超過3 月無法達到或維持足以滿足性生活的陰莖勃起。 ED 根據病因可分為精神心理性、器質性(即血管源性、神經源性、解剖源性、內分泌代謝性)和混合性[15,16]。 陰莖血管功能障礙所引起的血管源性ED 是器質性ED 最常見的一種類型,約 占50% ～60%[16]。 磷 酸 二 酯酶-5 抑 制 劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors,PDE5i)是最常使用的一線治療藥物,但PDE5i 并不是對所有的ED 患者均有效,同時也存在不良反應[17]。 Li-ESWT 是唯一可能治愈血管源性ED 的方法, 歐洲泌尿外科協會(European Association of Urology,EAU)建議對輕度血管源性ED 患者可使用Li-ESWT 治療[15]。

Sokolakis 等[18]設計實驗探討Li-ESWT 改善自然衰老大鼠勃起功能的機制,研究發現Li-ESWT 治療后大鼠陰莖組織中VEGF、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達及α2受體/α1受體比值明顯升高。 Li-ESWT 可能促進VEGF、eNOS 的表達增加誘導內皮再生和血管生成。α2受體/α1受體比值升高可能導致交感神經活性降低,這可能是Li-ESWT 治療的另一種機制,但需進一步研究得以進行驗證。 Liu 等[19]利用鏈脲佐菌素誘導構建糖尿病大鼠ED 模型以探討不同劑量Li-ESWT 治療糖尿病大鼠ED 的療效,研究發現不同劑量的Li-ESWT可以上調海綿體中VEGF、神經元型一氧化氮合酶(nNOS)、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和血管性血友病因子(vWF)的表達,以逆轉糖尿病大鼠海綿體纖維化、平滑肌和內皮含量減少、膠原增加及神經損傷的病理變化來改善勃起功能,治療效果與治療劑量呈正相關。

一項納入16 項RCT 研究及1064 名受試者的Meta分析顯示,Li-ESWT 可顯著提高ED 患者的國際勃起功能指數(IIEF)和勃起硬度評分(EHS),尤其中度ED 患者的IIEF 改善更為顯著[20]。 另一項評估Li-ESWT 治療PDE5i 無反應ED 患者的療效RCT 中,治療組37 名患者接受0.09mJ/mm2的Li-ESWT 治療,對照組16 名患者接受無能量傳輸的Li-ESWT 治療。 治療結束1 月后的隨訪時發現治療組20 名患者達到足以進行性交的勃起,即EHS 為3 級,而對照組沒有一個患者EHS 達到3 級。 隨后對照組接受與治療組相同能量的Li-ESWT 治療,在之后的第1 月的隨訪時有9 名患者EHS達到3 級。 這表明Li-ESWT治療即使在PDE5i 無反應的嚴重ED 患者中也有效[21]。 EAU 指南建議對PDE5i反應不佳的血管源性ED 患者可考慮使用Li-ESWT 治療,或者作為不適合口服血管活性藥物及希望有治愈可能的患者的替代治療方案[15]。 目前大多數Li-ESWT治療ED 的臨床研究以招募血管源性ED 患者為主,而將其他病因的ED 患者排除在外。 有日本學者報道對根治性前列腺切除術后ED 患者進行Li-ESWT 治療,初步結果表明,Li-ESWT 的干預有助于性功能的改善,可作為康復的治療選擇[22]。 但遠期療效仍需進一步評估。

三、陰莖硬結癥

陰莖硬結癥,又稱佩羅尼氏病(Peyronie's disease,PD)、陰莖纖維性海綿體炎,是一種良性纖維化病變,其特征在于陰莖白膜上形成纖維樣斑塊,導致陰莖勃起疼痛、偏斜彎曲、勃起功能障礙等[23]。 目前PD 病因和發病機制尚不明確。 陰莖彎曲可能導致患者無法完成正常的性生活[24]。

一項針對Li-ESWT 治療PD 的單臂觀察性研究中,325 名PD 患者接受0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治療(每周一次,共六次),分別在每個斑塊左右兩側進行沖擊治療,治療結束3 月后進行隨訪評估。 研究發現,相比于治療前,PD 患者的斑塊大小、勃起時陰莖長度、陰莖曲率均有所改善,IIEF-15 評分中勃起功能、性高潮、性欲、性交滿意度以及總體滿意度等五個維度均有明顯改善,視覺模擬評分(VAS) 明顯下降(3vs7;P＜0.001)[23]。 然而Li-ESWT 改善PD 患者陰莖彎曲及斑塊大小的療效仍存在爭議。 另一項研究Li-ESWT 治療PD 療效的前瞻性RCT 顯示,在治療結束后隨訪時Li-ESWT 組和安慰劑組在陰莖曲率(P=0.66)、斑塊大小(P=0.33)的改善無明顯差異。 甚至于Li-ESWT 組20名患者和安慰劑組的12 名患者在治療后陰莖曲率發生了惡化(P=0.133),而Li-ESWT 組的5 名患者在治療后斑塊增大[24]。 薈萃分析顯示Li-ESWT 可以緩解PD 患者的疼痛癥狀,但對于改善陰莖曲率及斑塊大小的療效尚缺乏高級別證據支持[25]。 Li-ESWT 治療PD 已被美國泌尿外科協會(American Urological Association,AUA)和EAU 指南中所推薦,其循證等級為B 級,指南中建議可以采用Li-ESWT 來改善PD 患者的疼痛癥狀,但不推薦用于改善陰莖彎曲或減小斑塊大小[26]。

四、慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征

Ⅲ型前列腺炎,即慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome,CP/CPPS),是泌尿男科的常見病和多發病,約占所有前列腺炎的90% ～95%。 主要表現為長期反復的下腹部、會陰部疼痛不適,排尿異常,部分患者還伴有性功能障礙及精神心理癥狀[27]。 CP/CPPS 病情反復、遷延不愈,給患者帶來較大的經濟和精神負擔,嚴重影響患者的身心健康。 有研究表明CP/CPPS 對生活質量的影響嚴重程度等同于心肌梗死、不穩定型心絞痛和活動性克羅恩病等慢性疾病[28]。

Jeon 等[29]將30 只SD 大鼠隨機分為正常對照組、前列腺炎組和Li-ESWT 組,后兩組SD 大鼠通過17β-雌二醇和雙氫睪酮誘導4 周構建前列腺炎大鼠模型,之后對Li-ESWT 組大鼠予以0. 2mJ/mm2的Li-ESWT 治療,正常對照組或前列腺炎組大鼠予以無能量傳輸Li-ESWT 治療。 同時對脂多糖誘導的前列腺上皮細胞(RWPE-2)進行Li-ESWT 干預。 動物實驗及細胞實驗證實Li-ESWT 可以通過抑制TLR4-NFκB 途徑降解微環境中的環氧合酶-2(COX-2),從而減輕炎癥并改善CP/CPPS,這一結果表明Li-ESWT 可能是CP/CPPS 的一種潛在的治療方法。 Feng 等[30]發現Li-ESWT 可以減少自身免疫誘導的前列腺炎(EAP)大鼠的炎癥浸潤,并改善疼痛癥狀。 Li-ESWT 治療下調了EAP 大鼠前列腺組織中TNF-α,IL-1β 和IL-6 等炎癥因子的表達,同時抑制疼痛相關因子COX-2 和P 物質的表達,改善EAP 大鼠前列腺組織的氧化應激狀態。 Li-ESWT 對大鼠EAP 的改善可能與PI3K/Akt/FoxO1 信號通路有關。

Wu 等[31]招募了215 名CP/CPPS 患者行會陰部0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治療,研究發現,除了減輕疼痛外,Li-ESWT 治療顯著改善了患者其他癥狀的嚴重程度。 在Li-ESWT 治療結束一年后隨訪時發現,與基線相比,患者的慢性前列腺炎癥狀評分(NIH-CPSI)降低53.6%,國際前列腺癥狀評分(IPSS)降低50.9%,IIEF-5評分增加17.9%,EHS 增加6.8%,生活質量(QoL)評分(2.6±1.56vs4.29±1.54,P＜0.05)也得到相應改善,這證實了Li-ESWT 可有效緩解難治性CP/CPPS 患者的疼痛癥狀,并改善患者的勃起功能及生活質量。 然而,Mykoniatis 等[32]進行的一項薈萃分析顯示,與假治療的對照組相比,Li-ESWT 組的NIH-CPSI 總評分、NIH-CPSI疼痛域及QoL 域評分顯著改善,并維持至治療結束3月后的隨訪,但對于NIH-CPSI 尿域評分、PVR 及最大尿流率(Qmax)的改善似乎微不足道。 2014 年Li-ESWT 治療首次寫入《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》,指南認為經會陰體外沖擊波治療對CP/CPPS 癥狀緩解有一定的作用,最新版的EAU 指南也認為體外沖擊波治療可能在短期內有效。

五、膀胱過度活動癥

膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)是一種以尿急為特征的癥候群,通常伴有尿頻和夜尿癥狀,伴或不伴有急迫性尿失禁,而無尿路感染或其他明確的病理改變[33]。 我國成年人群OAB 的總體患病率為5.2%,女性(5.6%)略高于男性(4.8%),患病率隨著年齡的增長呈現明顯上升趨勢,但患者的就醫率偏低[34]。

Lin 等[35]采用雙側卵巢切除術(OVX)處理SD 大鼠模擬更年期的生理條件誘導OAB,構建OAB 動物模型研究Li-ESWT 的潛在治療機制。 研究發現,OVX 處理顯著加劇了尿路上皮萎縮和膀胱間質纖維化。 與對照組和OVX+Li-ESWT 組相比,OVX 組中血管生成相關蛋白質和受體(層粘連蛋白,整合素-α6,α-SMA,CD31,VEGF,VEGF-R1,VEGF-R2)的水平顯著降低。 相反,Li-ESWT 治療改變了膀胱血管生成重塑,它可能通過VEGF/VEGFR/MAPK(P38 和Erk1/2)途徑和層粘連蛋白/整合素-α6/Akt 途徑增加毛細血管密度來促進膀胱血管生成,從而增加膀胱血流量并改善膀胱組織缺氧和氧化應激。 同時,Li-ESWT 治療減輕了炎癥反應,并抑制了膀胱間質纖維化的進展;通過促進細胞增殖、分化和增加透明質酸的表達,促進組織修復,從而改善了OAB 癥狀。

Lee 等[36]首次報道了Li-ESWT 可以改善OAB 癥狀的臨床研究,所有招募入組的患者(病史超過3 月)接受0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治療8 周。 分別于治療第4、8 周和隨訪第1、3 月完成OAB 癥狀評分表(OAB symptom score, OABSS )、 OAB 問 卷 調 查( OAB questionaire,OAB-q)、排尿日記、尿流率和PVR 測定。結果顯示,經過8 周的Li-ESWT 治療,患者的功能性膀胱容量、排尿量和Qmax 等尿流動力學參數顯著增加,排尿后殘余尿量顯著降低,日間尿頻、尿急、夜尿癥狀明顯減少。 證實Li-ESWT 治療改善了患者的尿流動力學參數,減輕OAB 癥狀,并提高了OAB 患者的生活質量。 Li-ESWT 可作為OAB 的無創替代療法。 另一項前瞻性、隨機、單盲的臨床試驗顯示,Li-ESWT 治療第4 周時患者的日間尿頻癥狀就得到了改善,到治療第8 周時,患者日間尿頻、尿急、夜尿癥狀改善的更為顯著,并且Li-ESWT 治療對患者膀胱功能及OAB 癥狀的改善可以維持到治療結束后第6 月隨訪時[37]。 然而已有的研究中,只納入女性患者,后續還需進一步研究追蹤Li-ESWT 對于男性OAB 患者療效。

六、展望

Li-ESWT 作為一種非侵入性的治療手段,獨立或輔助用于泌尿男科疾病的治療,具有較好的臨床意義。但由于現有研究存在樣本量少、隨訪時間短等缺點,后續仍需進一步進行長期、大樣本、多中心的隨機對照研究,以期制定具有針對性的治療方案和評估體系。