精索靜脈曲張或無精子癥男性的睪酮水平

彭 靖，方 冬，張志超，高 冰，袁亦銘，唐 淵，宋衛東，崔萬壽

(北京大學第一醫院泌尿外科，男科中心，北京 100034)

老年人的雄激素缺乏已經成為全世界泌尿外科感興趣的話題，橫斷面和縱向研究的資料提示60歲以上男性中有很大比例睪酮水平低于20～30歲的青年男性的下限[1-2]。由于維持正常生理濃度的睪酮水平對男性的整體健康非常重要，因此鑒別雄激素缺乏的男性也非常重要。有證據支持低睪酮水平是男性疾病發病率和死亡率重要的生化標志。低睪酮水平明顯與一些情況相關(如老齡、肥胖、整體健康狀況差)， 也與一些疾病相關(如代謝綜合征和心血管疾病等)[3]，因此，需要檢測睪酮水平來發現雄激素缺乏患者，但是，何時開始檢測和哪些患者需要檢測難以確定。

雄激素缺乏通常見于老年男性，然而，有些年輕男性也有可能出現睪酮水平低下，甚至沒有任何臨床癥狀。目前，泌尿外科醫生尚不清楚年輕男性低睪酮水平的臨床意義。本課題組推測低睪酮的年輕人在衰老以后可能會出現低睪酮導致的疾病。鮮見有研究報道年輕人的雄激素缺乏的發生率，近來研究報道不育的年輕男性可能睪酮水平低下[4-6]。盡管來泌尿外科就診的不育男性相對年輕，但是他們的睪酮水平也應該被評估。

精索靜脈曲張(varicocele, VC)和無精子癥是男性不育癥的常見原因，臨床型VC在普通人群中發生率為15%，而在原發性和繼發性不育癥中發生率高達35%和75%。無精子癥者占所有男性的1%，在男性不育者中占10%～15%?？傮w來說，這兩種病因占所有不育癥的50%[7]。

本研究旨在調查常見不育癥男性中血清睪酮水平，以及雄激素缺乏的發生率和可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2011年1月至2012年12月，在北京大學第一醫院男科中心就診的男性不育癥患者病例資料進行回顧性分析，患者在室溫下體檢，進行陰囊視診和觸診，根據世界衛生組織標準評估精液。所有患者進行陰囊多普勒超聲檢查和性激素檢查[包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)和睪酮]。所有入選患者在上午抽血檢查血清總睪酮水平，血清樣本在北京大學第一醫院男科實驗室分析。

按照內分泌協會制定的《成年男性雄激素缺乏的診斷評估指南》[8]，血清睪酮水平低于300 ng/dL定義為雄激素缺乏。

1.2 不育癥病因分組

通過體格檢查和多普勒超聲診斷VC，通過精液分析、既往睪丸活檢或者顯微手術中隨機睪丸活檢來診斷梗阻性無精子癥(obstructive azoospermia, OA)和非梗阻性無精子癥(nonobstructive azoospermia, NOA)。

1.3 統計學分析

使用SPSS 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)軟件，符合正態分布的連續性變量以均數±標準差表示，非正態分布計量資料以中位數和范圍(最小值，最大值)表示；分類參數用頻率和百分數表示。所有檢驗為雙側檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。

年齡、FSH、LH、睪酮水平、平均睪丸體積使用ANOVA進行組間比較。使用Pearson卡方檢驗來比較組間的雄激素缺乏發生率，多組間兩兩比較采用Bonferroni方法進行矯正。采用單因素和多因素Logistic回歸分析，計算OR值和95%可信區間，采用Enter和Backward-Wald 法進行多因素Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 病例的基線資料

入組407例不育癥患者平均年齡為(30.4±5.8)歲(18～58歲)，平均睪酮水平(4.18±1.64) ng/dL (0.30～11.32 ng/dL，表1)。OA、NOA和VC的病例數分別為141、97和169例。

表1 不育癥男性的基線資料Table 1 Baseline characteristics of men with infertility

2.2 雄激素缺乏的發生率

雄激素缺乏的總體發生率為26.5%(108/407), NOA, OA 和VC組的發生率分別為40.2% (39/97)、19.1% (27/141)和24.9% (42/169)。NOA組的發生率高于VC和OA組(P<0.001)，VC組和OA組間差異無統計學意義(P=0.229)。

2.3 影響雄激素缺乏的因素

單因素分析發現不育癥原因、FSH和平均睪丸體積是影響雄激素水平的可能因素(表2)，然而，多因素分析僅發現不育癥原因是唯一的預測因素(OR=0.492， 95%可信區間為0.288～0.840，表3)。

表2 影響低睪酮水平的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting low testosterone level

表3 預測低睪酮水平因素的回歸分析Table 3 Univariate and multivariate analysis with Logistic regression of factors predicting low testosterone level

3 討論

睪酮水平低下可能對男性健康有不利影響，可能會增加老年男性疾病的患病率和死亡率，然而，睪酮水平低下的年輕人更可能被忽視，不育癥年輕男性的睪酮水平可能下降。本研究回顧性分析了不育癥男性的雄激素缺乏的發生率和可能影響因素,雄激素缺乏的總體發生率為26.5%(108/407)， NOA組的發生率是NOA、VC和OA 3組中最高的。多因素分析發現只有不育癥原因是雄激素缺乏的獨立預測因素。男性不育癥可能是雄激素缺乏的危險因素，在不育癥治療完成后應該評估和隨訪睪酮水平。

隨著年齡增長雄激素缺乏的發生率增高，在男性性腺功能低下研究中，2 162名≥ 45歲男性的雄激素缺乏發生率為38.7%，每增加10歲，雄激素缺乏的風險增加17%[9]。在美國馬塞諸塞州(Massachusetts)增齡研究中基于總睪酮的調查也發現類似的發病率[10]。有學者報告1 498名40～69歲中國男性中雄激素缺乏的發生率為14.02%[11]。以總睪酮水平<300 ng/dL為診斷標準，有學者發現中國臺灣老年男性雄激素缺乏的發生率為24.1%，而且隨著年齡增長雄激素缺乏的發生率增高[12]。大部分流行病學研究納入的都是40歲以上男性，因為很少有臨床癥狀，年輕人的雄激素缺乏常常被忽視，因此，年輕男性的雄激素缺乏發生率和意義尚不清楚。本研究40歲以下的不育癥年輕男性人群中雄激素缺乏的發生率為26.5%。

雄激素缺乏對男性健康和生活質量產生一定的不利影響，因為睪酮水平下降可能增加性功能障礙、情緒紊亂、骨礦物密度和體脂變化的風險，并降低總體健康水平[13-14]。雄激素缺乏可能導致一些嚴重的健康問題，Khaw等[15]的歐洲癌癥前瞻性研究中調查了1993—1997年11 606名40～79歲男性，并隨訪至2003年，檢查了內源性血清睪酮濃度與各種病因心血管疾病及癌癥的死亡率之間的關系，發現總體死亡率和心血管死亡率與血清睪酮濃度呈負相關。另外一項對1 954名男性平均隨訪7.2年的研究證實，低睪酮男性的全因死亡率顯著高于高睪酮水平的男性，低睪酮水平男性的心血管死亡率更高[16]，該研究還發現有低睪酮水平的年輕男性(20～59歲)和老年男性(60～79歲)的死亡風險增加，老年男性組的風險最高。一項大的社區研究中，在控制年齡、肥胖和生活方式后，總睪酮水平在最低1/4區間(<241 ng/dL)的男性死亡率比在最高1/4區間(>370 ng/dL)高40%，總睪酮水平<300 ng/dL男性的死亡率更高[17]，提示低睪酮水平可能與不良健康結局相關，如增加患病率和死亡率。低睪酮水平可能與全因死亡和心血管疾病相關的死亡率有關[3]，這個結果與另一項綜述研究結論一致[18]。Morgentaler[19]分析了9個研究，納入23 149名男性，認為低總睪酮水平與更高的全因和心血管死亡風險相關。一項大的觀察性隊列研究調查了83 010名被診斷為低睪酮水平的男性退伍軍人，發現睪酮替代治療恢復正常睪酮水平可顯著降低全因死亡率，降低心肌梗死和中風風險[20]。

來自亞洲、大洋洲、歐洲、北美洲和南美洲的研究發現預測睪酮水平低下的重要因素有老齡、肥胖、代謝綜合征和差的總體健康狀態[3]，老年、肥胖、代謝綜合征和差的總體健康狀況的男性更有可能出現性腺功能減退癥。此外，來自中國臺灣的老年男性調查也證實老年、肥胖和糖尿病是雄激素缺乏和癥狀性雄激素缺乏的獨立危險因素[12]。而雄激素缺乏在不育癥男性中常見。

研究認為不育癥男性的雄激素缺乏發生率高，Tanrikut等[4]報道VC男性的睪酮水平比輸精管結扎術后復通的男性更低，大約有一半(47%)接受顯微睪丸切開取精術的NOA患者的睪酮水平低下[5]，而且，顯微睪丸切開取精術可能會對NOA患者的睪酮水平產生不利影響[6]。

有研究報道，不育癥的年輕男性的雄激素缺乏發生率與老年男性的發生率相似[1,9-12]。本研究比較了不同的不育原因患者雄激素缺乏的發生率，單因素和多因素分析發現不育癥的病因是雄激素缺乏的唯一預測因素，NOA患者的雄激素缺乏的發生率最高，達40.2%。男性不育癥可能是雄激素缺乏的一個危險因素。

低睪酮的年輕男性一般不會有雄激素缺乏的癥狀，血清睪酮隨年齡增長而下降?？v向和橫斷面的研究證實男性睪酮每年下降0.4%～2.6%[2, 21]。老年男性的游離睪酮水平比總睪酮下降快得多，因為性激素結合球蛋白水平隨年齡增大而增高[21-22]。因此，推測這些雄激素缺乏的年輕男性隨著年齡增長可能會出現臨床癥狀和不利的健康結果，對這類人群應該監測其血清睪酮水平。

睪酮在生精功能中發揮關鍵作用，因此，低睪酮可能損害生精功能。然而，睪酮水平低下的男性不育癥不應該使用外源性睪酮來治療[23]。外源性睪酮治療可以改變下丘腦-垂體-性腺軸的自然調控，導致生精功能受損，可能使不育癥更嚴重[24-25]，推薦使用絨毛膜促性腺激素、枸櫞酸克羅米芬、他莫昔芬和來曲唑來治療[24, 26]。對于有精索靜脈曲張的低睪酮男性可以行精索靜脈結扎術來提高睪酮水平[4]。低睪酮男性如果出現臨床癥狀，在沒有生育要求的情況下可以補充外源性睪酮來改善癥狀。

本研究尚存在局限性，首先，樣本不是隨機的社區樣本，所有患者都是在北京大學第一醫院診斷為不育癥的男性，選擇了這個人群回顧性調查雄激素缺乏的發生率和不育癥是否為雄激素缺乏的危險因素；其次，只采用總睪酮水平來診斷雄激素缺乏，缺乏游離睪酮的實驗室檢測值，如果聯合使用總睪酮和游離睪酮可能會使雄激素缺乏診斷更準確；再次，本研究沒有使用癥狀量表來評估雄激素缺乏的癥狀，因為絕大部分男性都沒有雄激素缺乏的癥狀，因此，本研究不能確定癥狀性雄激素缺乏的發生率。

綜上所述，本研究OA、NOA和VC男性中雄激素缺乏的總發生率為26.5%，類似于老年人的發生率，不育癥的原因是雄激素缺乏的唯一預測因素，NOA和VC可能是雄激素缺乏的危險因素，這類患者在不育癥治療結束后應進行內分泌評估和隨訪。