腮腺微小腫瘤的臨床病理研究

李炳雨，唐祖南，胡耒豪，章文博，于 堯，俞光巖，彭 歆

(北京大學口腔醫學院·口腔醫院口腔頜面外科，國家口腔醫學中心，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，口腔生物材料和數字診療裝備國家工程研究中心，口腔數字醫學北京市重點實驗室，北京 100081)

腮腺是唾液腺上皮性腫瘤最為常見的發病部位，腮腺腫瘤以良性腫瘤多見，良惡性比例約為3 ∶1[1]。近年來，隨著患者就醫觀念的提升以及輔助檢查技術的發展，臨床上發現的腮腺腫瘤較以往體積更小，位置更深在。腮腺腫瘤的病理類型繁多而復雜，體積微小的腫瘤臨床檢查及影像學表現缺乏特異性[2-3]，穿刺活檢有時難以準確獲取腫瘤組織，因此，臨床上判斷體積微小腮腺腫瘤的良惡性質存在一定困難。有研究報道，細針穿刺活檢檢查直徑<20 mm腮腺腫瘤的敏感性僅為54.54%[4]。因此，對于直徑≤10 mm的腮腺腫瘤，在無法確定良惡性質的情況下，很難決定是采取手術治療還是進行定期臨床觀察，臨床上存在為獲得更多的診斷依據而在觀察病變發展的過程中延誤診斷的可能性。

甲狀腺外科已將直徑≤10 mm的腫瘤定義為甲狀腺微小腫瘤，并通過系統的臨床病理研究建立了甲狀腺影像學報告與數據系統(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)，目前，該系統已成為甲狀腺腫瘤診斷與治療指南中的重要參考內容[5-6]。腮腺微小腫瘤目前尚缺乏系統研究，參考甲狀腺微小腫瘤的定義以及大唾液腺癌TNM分期中T1期為腫瘤最大徑≤20 mm的標準，本研究將直徑≤10 mm的腮腺腫瘤定義為腮腺微小腫瘤，將直徑11～20 mm的腫瘤定義為腮腺小腫瘤，并對其臨床病理特點進行研究，以期指導臨床治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2012年12月至2020年4月北京大學口腔醫院口腔頜面外科手術治療的腮腺上皮性腫瘤患者2 067例，其中通過術前CT檢查明確腫瘤直徑≤20 mm的患者有685例。本研究開始前已通過北京大學口腔醫院生物醫學倫理委員會審查批準(PKUSSIRB-202058134)。

1.2 臨床資料收集與分析

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病程和病理學診斷(采用2017年WHO第4版唾液腺腫瘤分類標準[7])。研究病例納入標準：術前影像學測量瘤體直徑≤20 mm的腮腺單發腫瘤，且術后病理診斷為唾液腺上皮性腫瘤。排除標準：(1)腮腺多原發腫瘤及復發性腫瘤；(2)轉移性腮腺腫瘤；(3)術后病理診斷為非上皮性腫瘤；(4)臨床及影像學資料不完整病例。

1.3 隨訪

收集研究病例的臨床隨訪資料，記錄術后輔助治療方式，是否存在腫瘤復發及遠處轉移。對于腮腺惡性腫瘤，采用總生存期作為預后評價指標，即以確診日期為起點，以任何原因導致的患者死亡、失訪或末次隨訪時間為終點。

1.4 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件對數據進行分析。計數資料采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法構建生存曲線，計算患者的2年及5年生存率。以雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

腮腺腫瘤直徑≤20 mm的患者為685例，占全部腮腺上皮性腫瘤的比例為33.1%(685/2 067)。其中男性234例，女性451例，男女性別比例為1 ∶1.93，女性較多；年齡為12～83歲，平均年齡(45.3±13.8)歲，其中30～60歲患者占70.0%。病程為1周至30年，中位病程為12個月；腫瘤直徑范圍為5～20 mm，平均直徑(15.8±3.5) mm?；颊呔邮苁中g治療，4例術后出現暫時性面癱，隨訪期內恢復，2例出現Frey綜合征。

為了明確體積更小的腮腺腫瘤的臨床病理特點，本研究進一步篩選腫瘤直徑≤10 mm的患者74例，占直徑≤20 mm腮腺腫瘤患者的10.9%(74/685)， 其直徑范圍為5～10 mm，平均直徑(9.2±1.0) mm。74例患者中男性19例、女性55例，男女性別比例為1 ∶2.90，女性較多；年齡18～81歲，中位年齡47歲；病程1周至15年，中位病程11個月。從表1可見，直徑11～20 mm與直徑≤10 mm腮腺腫瘤患者的性別比、發病年齡和病程差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 直徑11～20 mm及≤10 mm腮腺腫瘤患者的一般情況Table 1 Comparison of parotid neoplasm between size 11-20 mm and ≤10 mm

2.2 病理診斷

腫瘤直徑≤20 mm的685例患者中，良性腫瘤占92.7%(635/685)， 惡性腫瘤占7.3%(50/685)，良惡性腫瘤比例為12.7 ∶1；多形性腺瘤、基底細胞腺瘤和乳頭狀囊腺瘤是最常見的良性腫瘤，高分化黏液表皮樣癌、腺泡細胞癌和腺樣囊性癌是最常見的惡性腫瘤(表2)。

腫瘤直徑≤10 mm的74例患者中，良性腫瘤占91.9%(68/74)，惡性腫瘤占8.1%(6/74)，良惡性腫瘤比例為11.3 ∶1；多形性腺瘤是最常見的良性腫瘤，高分化黏液表皮樣癌是最常見的惡性腫瘤；其中71例發生于腮腺淺葉，3例發生于腮腺深葉(表2)。

卡方檢驗表明，腫瘤直徑11～20 mm和≤10 mm腮腺腫瘤患者的良惡性比例差異無統計學意義(P=0.777)。

表2 直徑11～20 mm及≤10 mm腮腺腫瘤的病理類型Table 2 Histological types of parotid neoplasm by size of 11-20 mm and ≤10 mm

2.3 隨訪分析

腫瘤直徑≤20 mm的685例患者中有50例為惡性腫瘤，其中29例患者術后行放射治療。有2例在觀察期內復發，為非特異性腺癌及嗜酸性囊腺癌各1例，其中嗜酸性囊腺癌術后發生頸部淋巴結轉移，輔助放射治療及化學藥物治療后3年死亡?；颊叩目傮w2年生存率為93.7%，5年生存率為89.3%(圖1)。其中腫瘤直徑≤10 mm的6例患者均預后良好，隨訪無局部復發、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移。

圖1 腫瘤直徑≤20 mm的腮腺惡性腫瘤患者的生存曲線(n=50)Figure 1 Survival curves of parotid neoplasm by tumor size ≤20 mm (n=50)

3 討論

近年來，隨著患者就醫觀念的轉變，體積微小的腮腺腫瘤常在體檢時通過影像學手段發現，但其臨床癥狀并不明顯，臨床檢查及影像學表現也往往缺乏特異性，穿刺活檢有時難以準確獲取腫瘤組織，因此，臨床上判斷腮腺微小腫瘤的良惡性質存在一定困難，難以指導治療方案的選擇[8-9]。隨著影像學檢查技術的發展，在胃、肺、甲狀腺等器官的腫瘤診治上先后出現了微小癌(micro carcinoma)的概念。臨床上對微小癌的定義根據各器官的大小、腫瘤生物學特點等存在不同的分界方式：乳腺外科將直徑≤10 mm的原位癌或浸潤癌定義為乳腺微小癌[10]；肝臟外科將直徑11～30 mm的肝癌定義為小肝癌，直徑≤10 mm者定義為微小肝癌[11]；肺部微小結節的診治方法目前較為成熟，早在2005年Fleischner學會發布的《肺結節處理指南》中即已提出微小結節評估與診治方案，以直徑4 mm、6 mm、8 mm為界，結合患者有無相關危險因素及影像學表現，確定肺部微小結節的隨訪與觀察原則[12-13]。在微小腫瘤的治療方面，當影像學和病理學綜合評估傾向于惡性腫瘤時，應及早行手術治療。然而，現階段各器官的微小腫瘤的良惡性鑒別及手術方法的選擇仍主要依賴醫師經驗[14-15]，對于發生在肝、甲狀腺、腮腺等部位的微小腫瘤，既無法應用內窺鏡進行活檢，也難以通過穿刺活檢準確獲取腫瘤組織，因此微小癌的檢出率較低。臨床醫師對微小腫瘤的診斷存在困難，可能會導致微小癌治療時間的延遲。甲狀腺微小癌也存在臨床癥狀不明顯、容易被忽視、影像學表現與良性腫瘤難以鑒別的特點[16-17]。由于甲狀腺腫瘤手術可能對患者造成較嚴重的內分泌功能異常，為提高對早期甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別水平，甲狀腺外科提出了直徑≤10 mm的甲狀腺微小腫瘤的概念及其診斷建議：通過對惡性腫瘤特定影像學特征出現概率的大數據統計，在規范化超聲檢查的基礎上，結合臨床表現、組織學活檢等進行綜合評估，從而提高鑒別診斷的準確率。腮腺微小腫瘤目前尚缺乏系統研究，參考甲狀腺微小腫瘤的定義以及大唾液腺癌TNM分期中T1期為腫瘤最大徑≤20 mm的標準，本研究提出將直徑≤10 mm的腮腺腫瘤定義為腮腺微小腫瘤。

本研究發現，絕大多數的腮腺微小腫瘤位于腮腺淺葉(71/74)， 這可能是因為當腫瘤發生于腮腺淺葉時，位置較表淺，更容易被患者發現，而腮腺深葉的微小腫瘤由于位置深在，難以在日常生活中被觸及，只能通過影像學檢查發現。本組直徑≤20 mm的腮腺腫瘤患者約占全部腮腺腫瘤患者的三分之一(685/2 067)，說明隨著影像學技術的改進，臨床上體積較小的腮腺腫瘤檢出率有所提高，其中直徑≤10 mm的微小腫瘤占腮腺腫瘤總數的3.6%(74/2 067)。盡管直徑≤20 mm腮腺腫瘤多為良性腫瘤，但本研究提示仍有7.3%為惡性腫瘤，而且對于腫瘤直徑≤10 mm的腮腺微小腫瘤，其惡性腫瘤的比例也可達8.1%，兩者惡性比例差異無統計學意義(P=0.777)， 說明腫瘤體積小并不代表腫瘤的生物學特征良好，依然具備惡變潛能。本組直徑≤10 mm的腮腺微小癌的病理類型均為高分化黏液表皮樣癌和基底細胞腺癌，若臨床上為獲得更多的診斷依據，對微小腫瘤進行臨床觀察，則可能延誤微小癌的早期治療。

本研究的隨訪結果顯示，直徑≤20 mm的腮腺惡性腫瘤患者的2年及5年生存率分別為93.7%和89.3%，明顯高于文獻中報道的總體腮腺惡性腫瘤52.5%～84.6%的5年生存率[18-19]，這與早期腮腺惡性腫瘤預后良好是相符合的。腮腺惡性腫瘤直徑≤20 mm時預后較好的原因在于腫瘤體積小，易于達到手術安全邊界，術后殘留腫瘤組織可能性很低[20]，此外，本組部分患者術后輔助放射治療，也是生存率提高的重要原因。但本組中還有1例嗜酸性囊腺癌患者，術后發生頸部淋巴結轉移，輔助放射治療及化學藥物治療后3年死亡，提示體積小的腮腺腫瘤也有可能表現出高級別惡性腫瘤的生物學特點。因此，對于直徑≤10 mm的腮腺微小腫瘤也應該積極采取手術治療。

隨著功能性腮腺切除術的發展與推廣，腮腺微小腫瘤的手術方式已逐漸從標準的腮腺淺葉切除術演變為腮腺部分切除術和包膜外切除術[21]，與腮腺淺葉切除術相比，腮腺部分切除術和包膜外切除術具有手術時間短、面神經損傷可能性低及手術創傷小的優點[22]。本組患者即采用了腮腺部分切除術和包膜外切除術，并發癥的發生率為 0.9%(6/685)， 其中4例為術后暫時性面癱，隨訪期內面神經功能均完全恢復。同時，由于影像學診斷和手術技術的進步，未出現術中未發現腫瘤的情況。

綜上，由于腮腺微小腫瘤的臨床癥狀和影像學表現缺乏特異性，診斷時需要將其臨床病理特點和超聲及CT影像學特點相結合。今后將擴大樣本量，進一步分析腮腺微小腫瘤的臨床病理和影像學特點，以制定診斷策略并指導臨床治療。