銀屑病治療藥物的研究進展

吳棟杰

摘要：? 銀屑病是臨床常見的一種皮膚病，是一種慢性、復發性、炎癥性病癥，不僅會累及皮膚、粘膜、指甲等，還可伴多種可累及多系統的病癥，嚴重影響患者身心健康。目前藥物是治療銀屑病常見方式，以延緩全身發展進程，減輕臨床癥狀與皮膚損害，提升其生活質量。近年來，隨著對銀屑病研究不斷深入，多種治療銀屑病藥物在臨床得以應用，不同藥物治療具有不同的臨床效果。因此本文就銀屑病治療藥物的研究進展做一綜述，旨在日后臨床指導治療銀屑病提供一定的理論依據。

關鍵詞： 銀屑病;甲氨蝶呤;環孢素;抗炎藥物;靶向生物制劑

【中圖分類號】R758.63 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）07--01

銀屑病是一種與遺傳、環境密切相關的慢性炎癥性皮膚病，該病主要以紅色斑塊上附著銀白色鱗屑為臨床表現，臨床常分為尋常型銀屑病、關節型銀屑病、紅皮病型銀屑病等，常累及皮膚、關節與指甲[1]。銀屑病病情極易反復發作，給患者造成較大的經濟與心理負擔，降低其生活質量。近年來，隨著多因素影響，中國銀屑病患病率呈逐年上升趨勢，患病率為0.47%[2]。因此針對銀屑病，臨床應盡早采取有效的治療措施，以改善其臨床癥狀，提升患者生活質量。目前針對銀屑病，臨床多采取藥物治療，隨著研究的不斷深入，銀屑病藥物種類不斷增多[3]。故本文就銀屑病治療藥物的研究進展做一綜述。

1? 銀屑病發病機制與流行病學

1.1 發病機制

已有研究顯示，銀屑病發病機制具有特定遺傳背景人群在環境作用下，經過天然免疫系統過度活性導致炎癥反應[4]?？咕模↙L-37）、含凝血酶敏感蛋白-1基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶5（ADAMTSL5）為銀屑病炎癥反應始動因素。相關研究顯示，在感染、炎癥與創傷等因素作用下，皮膚、關節中LL-37表達異常上升，LL-37與內源DNA形成復合物，與Toll樣受體9（TLR9）相結合，可使pDCs活化，同時促進干擾素（IFN）分泌，將自身免疫耐受打破，促使角質形成細胞（KC）增生，并形成新生血管，以此趨化炎性細胞，而引起銀屑病[5]。在LL-37作用下，pDCs與骨髓來源的樹突狀細胞（mDCs）分泌白細胞介素（IL）-23、IL-12。銀屑病真皮DC與巨噬細胞可釋放IL-23，激活Th17細胞，活化T細胞可釋放多種炎癥細胞因子。在皮膚炎癥微環境狀態下，KC能夠使更多IL-23與其他炎癥因子產生，以此形成IL-23/Th17正反饋循環，并加劇銀屑病慢性炎癥病變過程。

1.2 流行病學

銀屑病流行病學特征因性別、年齡與地理區域而異。李慧賢、胡麗[6]等人研究顯示，中國銀屑病患病率與發病率均位于全球偏低水平，但患病率、發病率均持續上升，且男性高于女性。在中國，男性人群銀屑病患病率為1.00%～2.94%，女性患病率為0.70%～2.14%。研究顯示，不同地區銀屑病患病率不盡相同，在高緯度地區與白色人種中，其具有更高的患病率[7]。丹麥銀屑病患病率最高為0.91%～3.61%，東亞國家及地區較低，中國臺灣是全世界銀屑病患病率最低的地區，為0.02%～0.16%[8]。

2 銀屑病藥物治療

2.1 免疫調節抑制劑

2.1.1 甲氨蝶呤 （MTX）

MTX在1971年由美國食品藥品管理局（FDA）正式批準用于銀屑病的治療，該藥物治療具有一定的治療效果。MTX治療銀屑病，可阻斷T細胞內核因子κB通路以下調節IL-17、IL-22等炎癥因子表達，又可阻斷γ干擾素功能，促使腫瘤壞死因子（TNF-α）表達。靳艷茹、楊帆[9]等人研究顯示，MTX聯合復方氟米松對銀屑病患者療效確切，可有效調節血清IL-4、IL-18、IL-23變化水平。陶洪、鄭建國[10]等人研究顯示，對銀屑病給予英夫利昔單抗聯合MTX治療臨床療效顯著，可顯著降低患者血清堿性磷酸酶水平，提高治療安全性。

2.1.2 環孢素

環孢素是治療銀屑病一線藥物，可有效結合親環蛋白抑制鈣調磷酸酶活性，以此阻止T細胞核轉錄因子脫磷酸作用，抑制T細胞活化。向志、馬一平[11]等人研究分析環孢素維持治療銀屑病隨機對照，結果顯示，環孢素維持治療安全有效，相較于間斷治療更為安全。徐斌[12]等人研究顯示，在慢性斑塊型銀屑病的長期系統治療中，使用環孢素A與MTX輪替療法能夠顯著降低各類藥物副作用。

2 .2 抗炎藥物

目前針對銀屑病，其抗炎藥物主要包括類固醇激素、維生素D3衍生物兩種。其中倍他米松等固醇激素是治療受累體表面積較小銀屑病的一線藥物，該藥與炎性細胞內受體相結合，進入細胞核內與相應反應元件相結合，可使相關基因表達下調。維生素D3衍生物與角質細胞、T細胞表面受體相結合，可有效下調相關基因表達。唐娟[13]等人研究顯示，對尋常型銀屑病血燥證患者給予清熱養血解毒湯聯合鈣泊三醇倍他米松軟膏治療，結果顯示，經治療患者外周血中Th17相關效應因子IL-17、IL-23表達下調。戴莎[14]等人研究顯示，對輕中度尋常型銀屑病患者給予維生素D3治療，結果顯示，口服維生素D3聯合紫外線光療治療輕中度尋常型銀屑病療效較佳。

2.3 靶向生物制劑

2.3.1? TNF-α抑制劑

TNF-α一直是銀屑病治療的關鍵靶點，依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗均是TNF-α抑制劑。依那西普是一種重組的人可溶性TNF受體蛋白，是一種二聚體融合蛋白，主要是人類75kuTNF受體的細胞外配體結合部分與人類IgG Fe段聯合而成。倪娜[15]等人研究顯示，依那西普對兒童與青少年斑塊型銀屑病的短期治療安全、有效。英夫利昔單抗本質為人-鼠嵌合型單克隆抗體，可與TNF-α以可溶、透膜形式進行高親和力結合，以此降低TNF-α與受體相結合，促使TNF失去活性。郭金竹、王文慧[16]等人研究顯示，英夫利昔單抗治療銀屑病療效確切，總體安全性尚可。阿達木單抗是人工重組合成的全人源抗TNF-α單克隆抗體，常用于治療銀屑病。王宥霖、王睿[17]等人研究分析阿達木單抗治療斑塊型銀屑病有效。

2.3.2 IL受體抑制劑

IL家族是治療銀屑病靶點之一，銀屑病患者皮損中伴有大量T細胞浸潤、炎癥性趨化因子。在趨化因子作用下，外周血T細胞產生定向趨化，局部組織浸潤。浸潤T細胞能夠產生IL-1、IL-8等多種細胞因子。蘇金單抗、優特克單抗、艾克司單抗等均是IL抑制劑。目前中國尚無批準上市品種，多種IL抑制劑均處于臨床試驗階段。占旖晴[18]等人研究顯示，抗IL-17抗體治療銀屑病安全、有效。

2.3.3磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑

PDE具有水解細胞中第二信使環磷酸腺苷（cAMP）的作用。PDE具有8個家族，其中PDE-4是炎性細胞中主要PDE。PDE-4抑制劑能夠特異性作用在cAMP，以此增加細胞中cAMP水平。且PDE能夠抑制T細胞TNF-α及IFN-γ，以此抑制外周單核細胞及淋巴細胞分泌IL-2，同時產生抗炎因子IL-10。在治療銀屑病中具有較好的安全性、有效性。阿普斯特是一種新型PDE-4抑制劑，其在治療中重度銀屑病中具有良好的臨床效果。高珊[19]等人研究結果顯示， 阿普斯特治療中重度斑塊狀銀屑病療效較佳，且呈劑量依賴性，該藥能夠提升患者生活質量。

2.3.4 T細胞靶向治療藥

伊立珠單抗、阿法西普是已上市的T細胞靶向治療藥物。伊立珠單抗是一種抗T細胞共刺激因子CD6的單克隆抗體，主要用于治療銀屑病。但目前關于銀屑病使用伊立珠單抗相關文獻較少。阿法西普是第一以T細胞表面抗原為靶點的制劑，該藥是一種由純人源重組的人白細胞功能相關抗原3（LFA-3）與人IgG1的Fc段構成的融合蛋白。該藥能夠特異性地與淋巴細胞表面抗原CD2相結合，以此抑制CD2與配體LFA-3的相互作用，進而干擾淋巴細胞活性。閆軍、陳聲利[20]等人研究顯示，阿法西普是一種有效的治療慢性中、重度斑塊型銀屑病的生化藥物，作用持久，有緩解性治療的趨勢。

3 小結

銀屑病是臨床常見的一種皮膚病，可造成慢性關節損傷，嚴重時可致殘、致死，因此針對銀屑病應盡早采取有效的治療措施。免疫調節抑制劑、抗炎藥物均是治療銀屑病常用藥物，針對受累體表面積較小者，具有良好的臨床效果，但存在一定的肝腎毒性，影響患者預后恢復。近年來，靶向制劑為銀屑病的治療提供了新的手段，多種靶向生物制劑藥物在臨床得以應用，且具有良好的臨床效果，其中包括TNF-α抑制劑、IL受體抑制劑、PDE-4抑制劑、T細胞靶向治療藥等。在未來，臨床可進行更多的前瞻性研究，以深入分析銀屑病的治療藥物。

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