CRP、PCT、HBP在膿毒癥中的預后價值

劉福星　黃淵旭　黃大元

摘要：膿毒癥進展迅速，且破壞性極大，對人民群眾的生命財產保障帶來了巨大的危害，目前已有多種生物學標志物能對膿毒癥早期進行預測并對預后進行評估，但缺乏特異性。綜述肝素結合蛋白（HBP），降鈣素原（PCT），C-反應蛋白（CRP）獨自與結合檢測時對膿毒癥預后的評估。

關鍵詞：膿毒癥，肝素結合蛋白，降鈣素原，C-反應蛋白

膿毒癥是由于人體發生急劇的感染，失去了對內環境的控制，從而引起多臟器進行性衰竭的一種感染病理狀態，是導致重癥監護病房（ICU）患者死亡的主要原因，約有 6 ～54%的監護室病人發生了重度的膿毒癥，對各國的醫療衛生系統安全帶來了巨大負擔。經過各界不懈的努力，以及治療手段的更新，膿毒癥病人的治療已經有了很大的進步，但仍然有30%～50%的病人因其喪命。故盡早對該病進行監測，有非常大的意義。膿毒癥診斷的金標準為血培養，在致病菌產生的早期就能夠對細菌進行檢測，但其檢驗的結果很容易受到相關因素的干擾。此外，感染標志物能在發病初期對膿毒癥進行評估，現階段發現有數百種的標志物能在膿毒癥初期進行監測，如降鈣素原、肝素結合蛋白、CRP等，因其特異性均不高，故生物標志物要在臨床實踐中有價值，必須能夠提供特定的、臨床相關問題的答案，而不僅僅是一般意義上的診斷或預后價值。臨床上對膿毒癥的研究主要集中在CRP、PCT等生物標志物，近期對肝素結合蛋白（HBP）在膿毒癥中相關研究也有一定的報道，為了更好的對其預后進行評估，本文對三者單獨及聯合的作用進行分析。

1、C-反應蛋白對膿毒癥預后價值的評估

C-反應蛋白是一種進化保守蛋白，存在于所有的生物體內，人類CRP是一種急性期血漿蛋白。CRP在肝細胞內發生轉錄，以應對炎癥細胞的發生，尤其對白介素6更敏感。CRP在感染后6～8小時開始發病， 36～50小時達到峰值，半衰期為19小時，并由肝臟代謝清除。年齡、性別、吸煙、體重、血脂和血壓等因素可能改變CRP的數值，正常人CRP值約為0.08mg/ml，在炎癥及感染時表達升高，嚴重感染時指標可上升1000倍，在闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎等感染性患者監測CRP均有所升高，且有一定的特異性及敏感性。CRP的早期研究結果有時不明確，甚至相互矛盾，原因在于其異構體不同，五聚體蛋白質即為天然CRP（nCRP），5個相同的非共價結合為包含了200個氨基酸長的亞基，其相互重疊為盤狀，分子量23千道爾頓。這些亞基中心孔周圍的相同方向上，兩層β片的典型凝集素褶皺并排在周圍。CRP介導的炎癥和宿主對感染反應的關鍵領域包括補體途徑、凋亡、吞噬、NO釋放和細胞因子的產生。在多個方面都可以觀察到nCRP分解為游離亞基。金斯利等發現感染的所有患者CRP都會上升，但其不能分辨是具體哪一類型的感染，感染導致CRP水平升高，而不能確定感染類型。但若能夠識別特定感染類型的生物標記物則可能有助于指導更有針對性的抗生素治療。在開始使用抗生素后的最初48小時內，血清CRP水平變化可以幫助評估對最初抗菌治療的反應。

2、降鈣素原對膿毒癥預后的評估

• ，是由穆萊克等人首次解釋的，未發生感染時值小于0.05ng/ml，其在細菌病原體中表達上調，而在病毒感染中作用相反 。PCT可以用于指導抗生素治療，動態監測PCT發現當其至少減少了3/4或者濃度低于0.5ug/L就能指導抗生素的停用。PCT的應用能降低抗生素的耐藥，并提高了生存率，在發生細菌感染的6-12小時內會有所上升，當發生膿毒感染時，發病的2-4小時中其會有所增加，PCT的半衰期為20-24小時，因此當抗生素治療有效時，PCT水平可以在24小時內相應的下降50%，在膿毒感染時，降低的比CRP還要迅速。PCT水平對膿毒血癥患者病情的嚴重程度判斷及療效評估具有較大價值，其診斷感染的特異性高達81%～100%，敏感性高達86% 一97%，一項Meta分析對PCT在膿毒癥中的診斷和預后價值作用統計時，發現在持續監測膿毒癥患者血液中的PCT時，其濃度上升的幅度與其發生的死亡率有很大的相關性。2021年安東尼烏等人結果得出感染相關不良事件發生率為7.2%，28天死亡率15.2%，PCT組和標準護理組對比，抗生素治療的中位時間分別為5和10天（P < 0.001）。PCT組的住院費用也降低了，說明PCT能夠更好的指導抗生素使用，縮短住院時間，并能夠對死亡率做出一定的預見。有薈萃分析提示，PCT跟CRP在膿毒癥中具有中等程度的意義。PCT與CRP相比較，前者的可靠性和特異性意義更強。

3、HBP對膿毒癥預后價值的評估

• 是一類抗炎蛋白，大部分在分泌顆粒以及嗜天青顆粒內，是中性粒細胞（NE）產生的，是沙夫特等找到并純化出來的，在多個天冬氨酸殘基上均有活化點，潘立萍等研究發現HBP無酶水解功能，原因考慮為其活化點經絲氨酸等取代，但可以同胰蛋白酶抑制劑結合，HBP催化中心同樣可以與其發生反應。鄭浩等總結發現，肝素結合蛋白能在膿毒癥病人發生休克時進行檢測，并能提高其診斷的可靠性，其濃度的改變能夠對不同細菌的診斷和預后進行評估，膿毒癥的盡早診斷及干預能夠提高其生存率。一般情況下，正常人血里的HBP濃度低，當機體處于感染階段時，感染菌大量入血，NE急劇活化，從而釋放HBP，導致HBP含量大量升高， 林邦德等研究發現，當其監測指標小于15ng/ml時，其對疾病治療的價值不大。楊濤等研究發現，HBP在對細菌感染進行檢測時，有良好的預后和鑒別特性，靈敏度及特異性強，可以更早對膿毒血癥預測，并與病情危險程度一致。王念實驗發現，細菌感染是致膿毒癥最基本的病因，但其他相關類型的感染，也是其感染的病因之一。奧諾雷 發現，HBP在診斷膿毒癥時意義很高。在檢測最嚴重的膿毒癥患者時表現出良好的預后和鑒別特性。HBP不僅僅能在中性粒細胞激活時發生作用，在細胞外環境中，其同樣能夠發生反應，血管內皮細胞（EC）是HBP首先作用的靶細胞，HBP可以提升內皮細胞通透性，對感染進行監測，其在未發生休克患者中已開始升高，當發生休克時，則升高更加明顯。因此，HBP在膿毒癥發生血壓下降的初始階段的意義較乳酸及APACHEII評分更強，作為一種新的生物標志物，HBP與堿剩余或序貫器官衰竭估計評分同時作用時可以增加對其在休克時的可靠性。2019年國內一項前瞻性隊列研究發現，HBP對膿毒癥的敏感性是84.9%，特異性78.3%。陽性預測值 94.0%，陰性預測值 65.9%。若HBP≥103.5 ng/mL時，休克者上述特性仍有很大的價值。HBP在人體的作用原理及對社會價值的影響還有很大的提升。

4、CRP、PCT、HBP聯合作用對膿毒癥預后價值的評估

1. 、PCT是迄今為止最廣泛使用和研究的生物標志物。兩者在膿毒癥期間都有短暫的增加，但足夠長的時間允許檢測，反映了實時的反應。很多實驗表明PCT及CRP能幫助提高膿毒癥的可靠性，且前者效果更佳，但這并不意味著其診斷性效果完全依賴于PCT，在很多其他環境中，可能也會影響其濃度的變換。PCT與CRP類似，可能更有利于膿毒癥的排除，而不是診斷，多種感染標志物同時監測對膿毒癥的排除效果更佳。HBP則能夠在感染早期就開始上升，且上升指標有病情嚴重程度有關，將生物標志物面板與臨床信息結合在對膿毒癥預后及嚴重程度緊密相關。韓柴飛等研究發現，膿毒癥組SOFA評分、APACHEII評分和28 d病死率均高于于SIRS組，HBP與CRP及PCT相比，其敏感性不如后者，三者聯合作用可對膿毒癥進行補充，綜上所述，三者聯合作用對特異性、敏感性及預后優于三者單獨作用的任意一種。

5、展望

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