多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者的療效及生存預后的影響

【摘要】 目的：研究多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者的療效及生存預后的影響。方法：選取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心醫院收治的113例患者，按照隨機數字表法將其分為研究組（n=56）及對照組（n=56）。對照組實施多西他賽聯合卡鉑新輔助化療，研究組則在對照組的基礎上增用曲妥珠單抗。比較兩組療效、HER2陰性表達情況、毒副反應發生情況、血清腫瘤相關炎癥指標[白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）及白細胞介素-1β（IL-1β）]。結果：研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）?；熀?，研究組HER2陰性表達率高于對照組，而HER2強陽性表達率低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）?；熀?，研究組血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：Ⅰ～Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者經多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療的療效顯著，可下調血清腫瘤相關炎癥因子水平。

【關鍵詞】 乳腺癌 人表皮生長因子受體2 多西他賽 卡鉑 曲妥珠單抗

Effect and Survival Prognosis of Neoadjuvant Chemotherapy with Docetaxel Combined with Carboplatin and Trastuzumab in Patients with Stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive Breast Cancer/SUN Yan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -119

[Abstract] Objective： To study the effect and survival prognosis of neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel combined with Carboplatin and Trastuzumab in patients with stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive breast cancer. Method： A total of 113 patients admitted to the Jiamusi Central Hospital from January 2017 to January 2019 were selected， they were randomly divided into study group （n=56） and control group （n=56） according to random number table method. The control group received Docetaxel combined with Carboplatin neoadjuvant chemotherapy， while the study group received Trastuzumab on the basis of the control group. Efficacy， HER2 negative expression， incidence of toxic and side reactions， and serum tumor-related inflammation indicators [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and interleukin-1 β （IL-1β）] were compared between two groups. Result： The total effective rate and disease control rate in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After chemotherapy， the negative HER2 expression rate in the study group was higher than that in the control group， while the strong HER2 positive expression rate was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of nausea and vomiting， bone marrow suppression， cardiotoxicity and liver function damage between two groups （P>0.05）. After chemotherapy， the levels of serum IL-6， IL-8 and IL-1β in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel combined with Carboplatin and Trastuzumab has significant efficacy in patients with stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive breast cancer， which can effectively down-regulate the levels of tumor associated inflammatory factors.

[Key words] Breast cancer Human epidermal growth factor receptor 2 Docetaxel Carboplatin Trastuzumab

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.029

目前，臨床上針對HER2陽性乳腺癌的治療以手術為主，放化療為輔[1-3]。隨著醫學的發展，分子靶向治療開始受到廣泛關注，并逐漸應用到腫瘤的臨床治療中。其中曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物，具有靶向性好及副作用較小等優勢，應用于HER2陽性乳腺癌患者中可能獲得較為理想的效果[4]。鑒于此，本文通過研究多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者的療效及生存預后的影響，旨在為臨床治療提供方案支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心醫院收治的113例乳腺癌患者。納入標準：（1）均經病理活檢確診為乳腺癌;（2）均經免疫組化與熒光原位雜交技術證實HER2陽性[5];（3）均為首次發病;（4）均為成年女性;（5）均未出現癌細胞轉移。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤;（2）入組前接受過相關抗腫瘤治療;（3）肝、腎等臟器發生嚴重病變;（4）合并嚴重感染性疾病或自身免疫性疾病;（5）妊娠期或哺乳期女性;（6）合并意識障礙或精神疾病。按照隨機數字表法將患者分為研究組（n=56）和對照組（n=57）。入組人員均于同意書上簽名，醫院倫理委員會已核準。

1.2 方法 所有入組人員均實施常規基礎治療，包括營養支持及保肝等。對照組實施多西他賽聯合卡鉑新輔助化療，即第1天給予多西他賽（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093092，規格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2靜脈滴注;第1天給予卡鉑（生產廠家：楊子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20044616，規格：100 mg），劑量為150 mg/m2，靜脈滴注;21 d為一個周期，連續治療6個周期。研究組則在對照組的基礎上增用曲妥珠單抗（生產廠家：美國基因科技公司，批準文號：注冊證號S20060026，規格：20 mL︰440 mg），首次劑量為8 mg/kg，靜脈滴注，化療第一天使用，隨后調整劑量為6 mg/kg。連續治療6個周期?；熃Y束后所有患者均根據具體病情開展乳腺癌改良根治術治療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組化療后的效果。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，且無新病灶產生;部分緩解（PR）：腫瘤病灶的直徑小于基線≥30%;穩定（SD）：不符合CR、PR及進展;進展（PD）：腫瘤病灶的直徑和增大>20%或產生新病灶[6]?？傆行?CR+PR;疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）比較兩組化療前后HER2陰性表達情況。以免疫組化法完成HER2表達情況的測定，無著色或有不完整胞膜染色即為陰性;有超過10%的癌細胞成像微弱、不完整細胞膜著色即為弱陽性;超過10%癌細胞成像弱至中度完整細胞膜著色即為陽性;超過10%癌細胞成像清晰、完整細胞膜著色即為強陽性[7-8]。（3）比較兩組毒副反應發生情況，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害。（4）比較兩組化療前后血清腫瘤相關炎癥指標水平。包括白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）及白細胞介素-1β（IL-1β），采集所有受試者晨起空腹靜脈血3 mL，離心獲取血清后以酶聯免疫吸附法完成上述指標的檢測，具體操作以試劑盒說明書為準，相關試劑盒選用深圳晶美生物科技有限公司產品。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組年齡32～69歲，平均（43.22±6.29）歲;體重指數19～32 kg/m2，平均（23.15±1.66）kg/m2;TNM腫瘤分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期35例。對照組年齡33～71歲，平均（43.34±6.32）歲;體重指數19～32 kg/m2，平均（23.20±1.68）kg/m2;TNM腫瘤分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期37例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（字2=6.921、7.424，P<0.05），見表1。

2.3 兩組HER2表達情況比較 化療前，兩組HER2表達情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）;化療后，研究組HER2陰性表達率高于對照組，而HER2強陽性表達率低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組毒副反應發生情況比較 兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組腫瘤相關炎癥因子水平比較 化療前，兩組IL-6、IL-8及IL-1β水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;化療后，研究組血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

新輔助化療的本質即“術前化療”，主要是指在實施全身化療之后再開展乳腺癌根治術治療，從而降低腫瘤細胞活力及播散，可促進微小病灶的消除，在降低臨床分期、抑制術后轉移及提高抗癌效果等方面展現出明顯的優勢[9-10]。其中卡鉑屬于非特異性抗腫瘤藥物之一，主要是通過和DNA的結合損壞DNA復制合成，進一步發揮殺傷生長期癌細胞的作用，具有抗腫瘤活性強及不良反應較少等優勢，目前已在乳腺癌的治療中得以廣泛應用。多西他賽屬于紫杉類抗腫瘤藥物之一，主要是直接作用在微管蛋白之上，促進穩定的游離小管形成，進一步破壞癌細胞有絲分裂，發揮抗腫瘤作用，且具有較好地防止耐藥的作用。然而，多西他賽聯合卡鉑的新輔助化療效果并不十分理想，尋找一種更為安全有效的新輔助化療方案具有極其重要的意義。

本文結果發現，研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組（P<0.05）。這在李芳芳等[11]的研究報道中得以佐證，多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療應用于HER2陽性乳腺癌患者中的總有效率及疾病控制率分別為87.50%、92.86%，高于多西他賽聯合卡鉑方案的66.67%、73.68%?？紤]原因，曲妥珠單抗屬于HER2單克隆抗體，可有效抑制腫瘤細胞的生長及增殖，在和多西他賽、卡鉑聯用時可發揮一定的協同作用，促進腫瘤細胞的凋亡，從而提高臨床治療療效。然而，郭瓊等[12]、王慧等[13]、Hassett等[14]的研究結果發現，接受多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療的HER2陽性乳腺癌患者近期總有效率僅18.5%，顯著低于本研究結果。而導致上述差異發生的主要原因可能和兩項研究納入對象的TNM分期、年齡跨度不同有關[15-17]。此外，研究組化療后HER2陰性表達率高于對照組，而HER2強陽性表達率低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。究其原因，曲妥珠單抗的作用靶點為HER2細胞外部位，可特異性阻斷PTK超家族和HER2受體的結合，進一步導致HER2濃度的降低，抑制信號通路傳導，并以此起到抗腫瘤的功效[18-20]。本文結果還顯示了研究組化療后血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于對照組（P<0.05）。其中主要原因可能和研究組治療方案有效緩解機體內的炎癥反應有關。

綜上所述，多西他賽聯合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療應用于Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者中可獲得較為理想的效果，有助于減輕機體炎癥反應。

參考文獻

[1] GOUTSOULIAK K，VEERARAGHAVAN J，SETHUNATH V，et al.Towards personalized treatment for early stage HER2-positive breast cancer[J].Nat Rev Clin Oncol，2020，17（4）：233-250.

[2] ARAB A，YAZDIAN-ROBATI R，BEHRAVAN J.HER2-positive breast cancer immunotherapy：A focus on vaccine development[J].Arch Immunol Ther Exp （Warsz），2020，68（1）：2-4.

[3]楊艷芳，姜戰勝，顧林.HER2陽性乳腺癌治療模式的進展和優化[J].中國腫瘤生物治療雜志，2020，27（5）：469-476.

[4]段海波，胡倩，林穎欣，等.曲妥珠單抗聯合拉帕替尼及多西紫杉醇一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的安全性和有效性[J].現代腫瘤醫學，2020，28（18）：3159-3163.

[5]宋路瑤，葉國麟，李巍.曲妥珠單抗治療Her-2陽性乳腺癌的最佳時長的研究進展[J].重慶醫學，2020，49（12）：2038-2042.

[6] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[7] CHOONG G M，CULLEN G D，O’SULLIVAN C C.Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer[J].CA Cancer J Clin，2020，70（5）：355-374.

[8] RUGO H S，HUOBER J，GARCíA-SáENZ J A，et al.Management of abemaciclib-associated adverse events in patients with hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer：safety analysis of monarch 2 and monarch 3[J/OL].Oncologist，2021，26（1）：e53-e65.

[9] NAGARAJ G，MA C X.Clinical challenges in the management of hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer：A literature review[J].Adv Ther，2021，38（1）：109-136.

[10]薛玉，顧軍.HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥機制及應對策略研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2019，38（5）：923-928.

[11]李芳芳，高超.多西他賽、卡鉑聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的療效[J].湖南師范大學學報：醫學版，2021，18（3）：133-136.

[12]郭瓊，楊蕊.曲妥珠單抗、卡鉑及多西他賽聯合治療HER-2陽性老年乳腺癌的臨床療效和安全性分析[J].徐州醫科大學學報，2018，38（10）：636-639.

[13]王慧，趙安帝，楊謹.曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌研究進展[J].華中科技大學學報：醫學版，2020，49（1）：111-116.

[14] HASSETT M J，LI H，BURSTEIN H J，et al.Neoadjuvant treatment strategies for HER2-positive breast cancer：cost-effectiveness and quality of life outcomes[J].Breast Cancer Res Treat，2020，181（1）：43-51.

[15]康助習，權瑞泉，李洪波，等.不同方案治療人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者的臨床效果比較[J].廣西醫學，2018，40（10）：1175-1178.

[16]徐玲，葉京明，朱賽楠，等.HER-2陽性早期乳腺癌TCH方案新輔助治療療效分析[J].中華醫學雜志，2018，98（12）：907-911.

[17]肖琦琪，李智，石晶，等.基于HER2陽性晚期乳腺癌患者預后因素分析的回顧性研究及預后模型的建立[J].中國醫科大學學報，2021，50（1）：57-62.

[18]辛靈，張虹，張爽，等.多西他賽+卡鉑聯合曲妥珠單抗方案對早期人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌的新輔助治療效果[J].中華外科雜志，2021，59（3）：222-227.

[19]溫潤耀.TCH新輔助化療方案對HER2陽性乳腺癌的療效及對患者ER、PR、HER2表達的影響[J].中國醫學創新，2021，18（13）：15-19.

[20]張煒.不同劑量的曲妥珠單抗對老年HER2陽性型乳腺癌患者新輔助治療中心臟毒性的影響[J].中國醫學創新，2021，18（10）：46-50.

（收稿日期：2021-11-12）

①黑龍江省佳木斯市中心醫院 黑龍江 佳木斯 154002

通信作者：孫巖