中西醫結合治療干燥綜合征30例臨床觀察

曾蘋　黃芳琴　馬武開　侯雷　寧喬怡

【摘 要】 目的：探討中藥潤燥靈方聯合西藥硫酸羥氯喹對干燥綜合征患者高凝狀態的改善作用及IL-17的影響。方法：選取符合診斷標準SS患者70例，隨機分為對照組和觀察組，每組各35例。對照組予硫酸羥基氯喹口服，觀察組予潤燥靈方聯合硫酸羥氯喹口服，治療12周后，進行統計分析。結果：治療后，觀察組D-D、FIB及IL-17水平明顯低于對照組，具有統計學差異（P<0.05）;SS患者治療前血漿中D-D（r=0.368，P=0）、FIB（r=0.402，P=0）與IL-17呈正相關;對照組和觀察組組內比較治療前后ESSDAI均明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.05）;對照組和觀察組治療前后ESSDAI差異無統計學意義（P>0.05）。結論：中藥潤燥靈方聯合西藥硫酸羥氯喹治療SS能有效下調D-D、FIB及IL-17水平，單用硫酸羥氯喹或聯用潤燥靈方均可改善ESSDAI評分。IL-17與SS患者高凝狀態呈正相關。

【關鍵詞】 潤燥靈方;干燥綜合征;臨床觀察

【中圖分類號】R593.2 【文獻標志碼】 A? 【文章編號】1007-8517（2022）07-0114-05

基金項目：國家自然科學基金（81860820）;貴中醫科院內[2016]06號;貴州省高層次創新型人才培養計劃“百”層次人才項目（黔科合平臺人才[2016]5650）;國家重點研發計劃中醫藥現代化研究重點專項（2017YFC1703904）;貴州省中醫藥（民族醫藥）治療風濕病醫學平臺建設（黔科合平臺人才[2018]5707）;貴州省中醫風濕免疫病臨床研究中心（黔科合平臺人才[2020]2202號）。

作者簡介：曾蘋（1989-），男，壯族，博士，研究方向為中西醫結合治療風濕免疫病。E-mail：814471013@qq.com

通信作者：黃芳琴（1992-），女，漢族，碩士，研究方向為中西醫結合治療風濕免疫病。E-mail： 826790822@qq.com

干燥綜合征（Sjgren's syndrome，SS）是一種全身自身免疫性疾病，以侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺為主的自身免疫性疾病，臨床表現為口、眼和生殖器粘膜的干燥。SS可分為原發性SS，以及繼發性SS。繼發性SS的臨床癥狀和外分泌腺損傷較原發性SS更加嚴重，SS可與其他自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥或類風濕性關節炎等一起合并存在。該疾病還可以引起多臟器、多系統損害，如皮膚、甲狀腺、肝臟、肺、腎臟、胃腸道和血液、神經系統受損。到目前為止，研究表明SS的發病率與遺傳學、病毒感染、炎癥相關細胞因子、神經激素紊亂和環境因素有關，但具體發病機制尚不清楚。相關研究表明SS患者的凝血/纖溶系統失衡，導致高凝狀態的出現。因此改善SS患者血管微循環，可預防高凝狀態。在SS患者中凝血/纖溶系統失衡與炎癥因子活化，并由炎癥介導血管內皮細胞損傷相關。在前期研究中發現，根據“毒蘊血瘀”理論組成的潤燥靈方，具有清熱解毒、活血潤燥的功效，在治療SS患者中具有較好的療效，能夠改善患者口眼干燥和關節疼痛等癥，調節免疫功能，降低炎癥水平。由此推測潤燥靈方能夠通過調節免疫，下調炎癥因子的表達，從而減輕血管內皮細胞損傷，改善SS患者高凝狀態。由此筆者采用隨機對照的方法觀察潤燥靈方對SS患者凝血功能，相關炎癥因子表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年9月于我院風濕免疫科門診及住院的SS患者

70例，隨機分為對照組和觀察組，每組各35例，共完成60例，其中觀察組5例自行停藥退出研究，對照組3例自覺服藥未見療效退出研究，另有2例自行服用方案外藥物退出研究。其中對照組男4例，女26例;年齡32～70歲，平均年齡（54.37±13.23）歲;病程1～15年，平均病程（5.93±4.33）年。觀察組男2例，女28例;年齡27～70歲，平均年齡（55.03±11.42）歲;病程1～12年，平均年齡（5.94±3.84）歲。兩組年齡、性別、病程等一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 診斷標準 （1）符合2002 年干燥綜合征國際分類診斷標準;①口腔癥狀：A每日感口干持續3個月以上;B成年后腮腺反復或持續腫大;C吞咽干性食物時需用水幫助。3項中有1項或1項以上。②眼部癥狀：A每日感到不能忍受的眼干持續3個月以上;B有反復的砂子進眼或磨砂感;C每日需用人工淚液3次或3次以上。3項中有1項或1項以上。③眼部體征：A淚液分泌實驗（SchirmerI）試驗（+）（≤ 5 mm/5 min）;B角膜染色（+）（≥4vanBijsterveld計分法）。上述檢查任1項或1項以上陽性。④組織學檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶≥ 1（指4 mm2組織內至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為一灶）。⑤唾液腺受損：A唾液流率（+）（≤1.5 mL/15 min）;B腮腺造影（+）;C唾液腺放射性核素檢查（+）。上述檢查任1項或1項以上陽性。⑥自身抗體：抗SSA或抗SSB（+）（雙擴散法）。上述項目的具體分類如下：①pSS：無任何潛在疾病的情況下，有以下2條則可診斷：A符合上述4條或4條以上，但必須含有條目④和/或條目⑥;B條目③ ～⑥中任3條陽性。②繼發性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y締組織?。?，而符合上述的條目①和條目②中任1條，同時符合條目③ ～⑤中任2條。③必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、艾滋?。ˋIDS）、淋巴瘤、結節病、移植物抗宿主病、抗膽堿能藥物的應用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。（2）參照《實用中醫風濕病學》燥痹診斷標準：①有先天稟賦不足，津液失養，或感受外邪，或津傷化燥等病史;②有口眼干燥、皮膚干燥、大便秘結等津傷失養的表現;③有五臟及其互為表里的六腑津干液燥的特殊表現;④有關節、肌肉失于濡養的表現;⑤有肌膚枯澀、麻木不仁、五心煩熱等津虧血燥的表現;⑥有瘀斑、紅斑結節等津虧血瘀的表現;⑦有皮下筋膜結節、癭瘤等燥核痹結的表現;⑧舌質紅或絳，可有裂痕，苔少或無;脈象細數或弦細數，或細澀。具備以上3條者，兼參照其他各條，即可診為“燥痹”。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合上述診斷標準;②年齡18～70周歲之間（均含），性別不限;③無本次藥物過敏史，且1月內無糖皮質激素、傳統抗風濕藥或生物制劑治療史;④簽署知情同意書，配合治療及檢查者。

1.3.2 排除標準 ①妊娠期或哺乳期女性;②合并嚴重的循環、消化、血液系統及腫瘤等疾病。③不符合納入標準，拒絕或中途退出，未按規定用藥或出現嚴重副作用者。

1.4 方法 對照組給予硫酸羥氯喹（生產單位：上海上藥中西制藥有限公司;批準文號：國藥準字H19990263;規格：0.1 g;）給予患者口服，0.2 g/次，2次/日;觀察組在對照組基礎上給予潤燥靈湯進行治療（藥物組成：腫節風30 g，山銀花10 g，六月雪10 g，赤芍10 g，三七5 g，黃精15 g，玄參10 g ），每日1劑，分三次水煎溫服，每次約服100 mL。兩組均治療12周后進行療效評價。

1.5 觀察指標 一般項目：血、尿、大便常規，肝腎功能，心電圖、胸片;凝血功能：D-二聚體（D-D） 、血漿纖維蛋白原（ FIB） 、凝血酶原時間（TT） 、活化部分凝血酶時間（APTT） 、血漿凝血酶時間（PT）、國際標準化比值（INR）;ELISA檢測白介素-17（interleukin-17，IL-17）;EULAR Sjgren's syndrome disease activity index（ESSDAI：涵蓋12個權重不同的受累系統評價，每個項目按活動度分為3～4級評分，ESSDAI得分為各項評分相加）。

1.6 療效判定 觀察兩組治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR、血清中IL-17水平及疾病活動指數 （ ESSDAI）。ESSDAI： 從患者的全身癥狀、淋巴結病、關節病變、各器官受累等方面評價患者的疾病活動情況，為疾病活動的客觀評價指標;顯效： ESSDAI 積 分 下 降 減 少 ≥70% 。有效： ESSDAI積分改善指積分下降減少≥30% 但<70% 。無效：ESSDAI 積分未達到上述有效標準或加重。

1.7 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件處理數據，對計數資料比較采用χ2檢驗，對計量資料采用t檢驗，各指標之間關系采用線性相關性分析，P<0.05時，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平比較 治療前，對照組和觀察組血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平無顯著性差異（P>0.05），治療后，治療組D-D、FIB及IL-17水平明顯低于對照組，具有統計學差異（P<0.05），結果見表2。

2.2 SS患者治療前血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR與IL-17的相關性分析 相關性分析顯示，SS患者治療前血漿中D-D（r=0.368，P=0）、FIB（r=0.402，P=0）與IL-17呈正相關，見表3。

2.3 ESSDAI治療結果對比 對照組和觀察組組內比較治療前后ESSDAI均明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.05）;對照組和觀察組治療前后ESSDAI差異無統計學意義（P>0.05），結果見表4

3 討論

SS發病機制的潛在分子機制尚未完全闡明，遺傳因素，病毒感染，免疫失衡，炎癥浸潤，激素分泌和環境因素被認為是導致疾病的重要因素。由于本病的復雜性，其治療一直是研究的難點。市場上尚無治療SS的特效藥物，多采用對癥治療。本研究通過觀察中藥潤燥靈方聯合西藥硫酸羥氯喹治療SS，發現較單用硫酸羥氯喹治療SS，聯合用藥能有效下調D-D、FIB及IL-17水平，但無論單用或聯用均可改善ESSDAI評分。潤燥靈方作為復方制劑，具有多靶點的治療效果，通過此次研究表明中西醫結合治療SS能夠改善患者的高凝狀態及炎癥反應，進一步完善了潤燥靈方治療SS的療效判定及作用靶點。

目前研究認為Th17/Treg的失衡在SS發病過程中發揮著重要作用。Th17不僅參與了SS的發生發展，且與疾病持續狀態呈正相關性。IL-17A還與SS患者淋巴細胞浸潤程度和臨床指標相關，隨著淋巴細胞浸潤程度的增加，IL-17A的表達增加。淋巴細胞在涎腺導管周圍浸潤程度與腺體損害程度呈正相關，IL-17A mRNA表達量越高，組織損傷越嚴重。在SS動物實驗中，予唾液腺蛋白免疫野生型C57BL/6小鼠能誘導出明顯的SS癥狀，并伴隨頸淋巴結Th17細胞增加、唾液腺炎癥反應和淋巴細胞浸潤，而IL-17A敲除的小鼠則無SS癥狀和組織病理學改變。硫酸羥氯喹作為免疫抑制劑，長期用于臨床治療SS，其不僅能夠調節免疫系統，還可通過對細胞因子的釋放進行抑制，從而達到抗炎作用，同時硫酸羥氯喹藥物安全性高，患者使用耐受性較好，妊娠期孕婦同樣可以使用。有研究表明硫酸羥氯喹具有緩解臨床癥狀、延緩疾病發展的作用，在臨床療效觀察中也能有效降低IL-17的表達，改善SS患者臨床癥狀。但在本研究中硫酸羥氯喹治療前后IL-17水平無顯著性差異，考慮可能與樣本量有關。

中醫認為 SS屬中醫學“燥證”“燥痹”范疇。筆者將SS的發病特點歸結為“毒蘊血瘀”，病機總結為陰虛為本，瘀血致燥，燥毒致病，瘀血、燥毒貫穿疾病始終，由此提出了以“潤燥解毒，活血通絡”為SS的基本治法。根據SS的發病特點，筆者以“毒蘊血瘀”為理論依據組成潤燥靈方，藥物由腫節風、山銀花、六月雪、赤芍、三七、黃精和玄參等藥組成，方中腫節風清熱解毒、活血化瘀為君，山銀花、六月雪清熱解毒為臣，助腫節風清熱解毒;赤芍、三七活血化瘀為臣，黃精、玄參滋陰潤燥為佐使，諸藥合用，清熱解毒、活血生津潤燥。潤燥靈方，在臨床運用中能夠有效改善SS患者口、眼干燥的臨床癥狀、體征和實驗指標，并能有效調節SS模型小鼠Th1、Th2、Th17/調節性T細胞，維持免疫平衡。

綜上所述，中西醫結合治療SS能夠有效改善患者凝血功能及ESSDAI評分，還能降低IL-17炎癥因子的水平，為潤燥靈方治療SS提供了新的理論依據。

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（收稿日期：2021-09-02 編輯：徐 雯）