醋甲唑胺片致中毒性表皮壞死松解癥診療1例

古秋梅 范家明 曲超

1成都中醫藥大學眼科學院，成都 610075；2四川省醫學科學院·四川省人民醫院皮膚科，成都 610072；3四川省醫學科學院·四川省人民醫院眼科，成都 610072

患者，女，55歲，彝族，于2020年7月15日因雙眼被混凝土擊傷2個月于四川省人民醫院眼科就診，診斷為雙眼鈍挫傷、左眼視網膜脫離、右眼晶狀體半脫位，并行左眼后入路玻璃體切割+視網膜復位+硅油填充術，術后恢復良好；8月26日患者因右眼視物不清，偶感眼痛、眼脹再次就診?；颊叻裾J藥物過敏史，入院?？撇轶w：視力右眼0.04，左眼數指/30 cm；右眼角膜透明，前房淺，瞳孔正圓，4∶ 00位可見虹膜后粘連，對光反射遲鈍，晶狀體混濁、向前移位，玻璃體混濁，視網膜平伏；左眼玻璃體腔硅油填充，眼底散在激光斑，視網膜平伏，其余眼部結構無異常；眼壓右眼35.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼15.2 mmHg。入院診斷：右眼鈍挫傷、右眼外傷性白內障、右眼晶狀體半脫位、右眼繼發性青光眼、左眼硅油眼。術前1 d口服醋甲唑胺片25 mg(杭州澳醫保靈藥業有限公司，國藥準字H20000035)每日2次，20%甘露醇250 ml靜脈滴注每日1次，左氧氟沙星滴眼液點右眼每日3次。于8月27日行右眼超聲乳化白內障吸除+張力環植入+人工晶狀體植入術，術中見右眼晶狀體4：00～11：00位晶狀體懸韌帶斷裂。術后第1天右眼視力0.15，前房偏淺，瞳孔正圓，對光反射遲鈍，人工晶狀體位正，其余眼部結構無異常；左眼同術前。術后右眼高眼壓，最高時40.2 mmHg，繼續口服醋甲唑胺片25 mg每日2次，連續服用14 d；20%甘露醇250 ml靜脈滴注每日1次，連續用藥2 d；頭孢硫脒2 g靜脈滴注每日2次，連續用藥3 d以預防感染；右眼予以左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液點眼每日3次。9月8日門診復查患者眼壓右眼13.6 mmHg，左眼15.4 mmHg，停用醋甲唑胺片及左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液。

9月18日患者以全身紅斑伴刺痛7 d到四川省人民醫院皮膚科就診并收治入院?；颊咴V7 d前出現雙手掌皮疹伴刺痛，5 d前皮疹加重，蔓延及外生殖器。入院初步診斷Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)。查體：雙眼瞼水腫，角結膜未見異常；口腔黏膜糜爛，全身大量紅斑(圖1A)；予以甲強龍300 mg靜脈滴注每日1次，1 d后逐漸減量，同時全身對癥支持治療并行燒傷理療護理。9月20日患者體溫38.5 ℃；全身多處皮膚剝脫，面積超過體表面積80%以上，尼氏征陽性(圖1B)，修正診斷：中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)；予以丙種球蛋白20 g靜脈滴注每日1次。10月13日患者全身皮損糜爛面結痂(圖1C)；激素減量期間未見新發皮損，好轉并出院。門診隨訪病情穩定，無再發皮疹?；凇逗諣栃粱浴吩瓌t，征得患者及家屬同意，收集患者唾液樣本，并行

HLA

基因分型檢測：

HLA-A

*

11

∶

01

/*

24

∶

02

(

HLA-A

*

24

∶

02

呈陽性)、

HLA-B

*

15

∶

25

/*

55

∶

12

(

HLA-B

*

59

∶

01

呈陰性)

HLA-C

*

01

∶

02

/*

04

∶

03

(

HLA-C

*

01

∶

02

呈陽性)。

圖1 患者后背大體觀察 A：發病第8天(9月18日)，后背彌漫紅斑、丘疹，部分皮損融合成片 B：發病第10天(9月20日)，后背大片皮膚剝脫，剝脫處留新紅色創面 C：發病第33天(10月13日)，后背皮損糜爛面結痂，部分覆蓋鱗屑

討論

SJS/TEN是一種急重癥皮膚病，根據皮膚剝脫程度對其進行劃分：SJS為皮膚剝脫<10%；SJS/TEN重疊為10%～30%皮膚剝脫；TEN為皮膚剝脫>30%。SJS/TEN特點是發病急，皮膚黏膜出現紅斑、剝脫，可累及全身，伴各系統功能紊亂。敗血癥是導致SJS/TEN急性期死亡的主要原因，SJS、TEN和SJS/TEN致死率分別為4.8%、14.8%和19.4%。

患者右眼受傷后出現間斷眼痛、眼脹，未及時處理，3個月后入院時眼壓升高，考慮其原因為外傷導致小梁網損傷或繼發房角關閉，眼內出血的紅細胞、炎癥細胞及晶狀體半脫位阻塞小梁網，術后黏彈劑殘留及玻璃體進入前房加重小梁網阻塞等。為防術后眼壓進一步升高帶來其他并發癥，術前聯合使用醋甲唑胺及甘露醇降眼壓。

患者自述無藥物過敏史和磺胺類藥物口服用藥史。入院后局部使用滴眼液均未出現局部不良反應及過敏現象。全身用藥有醋甲唑胺、頭孢硫脒和甘露醇，其中頭孢硫脒和甘露醇停止用藥到皮疹發生時間隔13～14 d?，F有文獻報告頭孢菌素類抗生素停藥后發生遲發型變態反應的最長時間僅為9.5 h；未見甘露醇引起藥物不良反應相關報道；文獻報道醋甲唑胺潛伏期為1～58 d(平均持續時間為16.5 d)，本例患者時間間隔為3 d，考慮醋甲唑胺致病的可能性大。

SJS/TEN病因復雜，可由藥物、感染、HIV等原因引起，其中以藥物引起常見，藥物中又以磺胺類最常見。醋甲唑胺是含有磺酰胺基的碳酸酐酶抑制藥，屬于磺胺類藥物，臨床主要用于青光眼患者降眼壓。截至2020年，國內外共報道了47例由醋甲唑胺引起的SJS/TEN病例，其中對26例進行了基因型測定，發現該不良反應對帶有

HLA-B

*

59

∶

01

或

HLA-B

*

59

∶

01-C

*

01

∶

02

基因的亞裔人種有種族傾向，歐美未見類似病例。Yang等研究發現中國漢族醋甲唑胺誘導SJS/TEN與

HLA-B

*

59

∶

01

和

HLA-C

*

01

∶

02

有較高相關性，與

HLA-A

*

24

∶

02

相關性較弱，該結果與Kim等對韓國醋甲唑胺誘導SJS/TEN患者報道一致。本例患者是目前報道的首例因使用醋甲唑胺致病的中國彝族患者；基因分型檢測結果顯示，

HLA-B

*

59

∶

01

為陰性，

HLA-A

*

24

∶

02

和

HLA-C

*

01

∶

02

均為陽性。結合文獻推測

HLA-C

*

01

∶

02

也可能是單獨的致病易感基因，并存在于我國少數民族中。

早期認識疾病及合理管理對SJS/TEN患者生存起決定性作用。對于出現藥物性SJS/TEN及超敏綜合征的患者，一級親屬對相同藥物出現類似反應的可能性顯著增加。后續我們將對該患者直系親屬開展基因分型檢測，探究該易感基因的遺傳性。已有研究顯示，斑貼試驗、小劑量口服及皮內注射等對預測醋甲唑胺導致SJS/TEN的發生無確切依據。對于擬使用醋甲唑胺類磺胺藥物的易過敏患者建議可先行基因檢測，并在使用中密切關注患者是否出現皮疹等不良反應，如有，應立即停藥，積極行抗變態反應等對癥治療，重癥者及時予以人免疫球蛋白、足量糖皮質激素、抗感染及全身皮膚護理等治療。SJS/TEN除急性期系統損害外，遠期也易導致二次損害如干眼癥、白內障、角結膜瘢痕等，應對患者進行長期隨訪。

基于該病例，我們希望在以后的診療過程中，對這類急重癥疾病能夠充分認識、預防管理、有效處置，切實保障患者的健康。

利益沖突

所有作者均聲明不存在任何利益沖突

作者貢獻聲明

古秋梅：收集病例資料、基因檢測、論文撰寫；范家明：患者皮膚病診治；曲超：文章修改及定稿