丹參注射液對高脂血癥模型小鼠脂質代謝的影響

王語晴 郭婉琴 劉欣欣 肖洪彬 牛雯穎 李鳳金

〔摘要〕 目的 明確丹參注射液對高脂乳劑誘導的高脂血癥模型小鼠脂質代謝的影響。方法 高脂乳劑灌胃法建立高脂血癥小鼠模型，造模成功后隨機分為模型組、非特組（非諾貝特26 mg/kg）、丹高組（高劑量丹參注射液5 mL/kg）、丹低組（低劑量丹參注射液2.5 mL/kg），每組10只，另取10只小鼠作為空白組。模型組及各給藥組予高脂乳劑繼續灌胃，同時各給藥組予相應藥物，模型組和空白組予生理鹽水，各組均連續干預21 d。檢測血清甘油三酯（triglyceride， TG）、膽固醇（cholesterol， CHO）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C）含量;分離肝臟，稱重，計算肝臟系數;檢測肝組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）、丙二醛（malondialdehyde， MDA）活性變化;ELISA法檢測血清中3-羥基3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydro2xy-3-methylglutaryl coenzyme A， HMG-CoA）、卵磷脂膽固醇?；D移酶（lecithin cholesterol acyltransferase， LCAT）、脂蛋白脂肪酶（lipoprtein lipase， LPL）及肝組織中肝脂酶（hepatic lipase， HL）、膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase， CYP7A1）含量。結果 與空白組比較，模型組TG、CHO、LDL-C、MDA、HMG-CoA含量均明顯升高（P<0.05，P<0.01），LCAT、LPL、SOD、GSH-Px、HL、CYP7A1含量均明顯降低（P<0.05，P<0.01），肝臟濕質量、肝臟系數均明顯增大（P<0.01）。與模型組比較，各給藥組CHO、LDL-C含量均明顯降低（P<0.05，P<0.01），LCAT、CYP7A1含量均明顯升高（P<0.05）;非特組TG含量明顯降低（P<0.05），LCAT、CYP7A1含量均明顯升高（P<0.05）;非特組及丹低組SOD、GSH-Px含量均明顯升高（P<0.05），MDA含量均明顯降低（P<0.05）;丹高組HMG-CoA含量明顯降低（P<0.05）。結論 丹參注射液能改善高脂乳劑誘導的小鼠血脂代謝紊亂，減輕氧化應激反應及脂質過氧化損傷，對膽固醇代謝的相關酶表達產生影響，以達到降低血脂的目的。

〔關鍵詞〕 高脂血癥;脂質代謝;丹參注射液;非諾貝特;脂質過氧化

〔中圖分類號〕R259 ? ? ?〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.007

Effect of Danshen Injection on lipid metabolism in hyperlipidemia model mice

WANG Yuqing1， GUO Wanqin1， LIU Xinxin1， XIAO Hongbin1， NIU Wenying1*， LI Fengjin2*

（1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Haerbin， Heilongjiang 150040， China;

2. Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine， Haerbin， Heilongjiang 150040， China）

〔Abstract〕 Objective To clarify the effect of Danshen Injection on lipid metabolism in hyperlipidemia model mice induced by hyperlipidemia emulsion. Methods The hyperlipidemia mouse model was established by intragastric administration of high-fat emulsion， and the successful mice were randomly divided into model group， fenofibrate group （fenofibrate 26 mg/kg）， Danshen Injection high-dose group （5 mL/kg） and Danshen Injection low-dose group （2.5 mL/kg）. There were 10 mice in each group， and another 10 mice were selected as blank group. The model group and each administration group were given high-fat emulsion for continuous intragastric administration， while each administration group was given corresponding drugs， and the model group and the blank group were given normal saline. Each group was continuously intervened for 21 days. The content levels of serum triglyceride （TG）， cholesterol （CHO）， high density lipoprotein-cholesterol （HDL-C） and low density lipoprotein-cholesterol （LDL-C） were detected. The liver was separated， weighed and the liver coefficient was calculated. The activities of superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-Px） and malondialdehyde （MDA） in liver were detected. ELISA was used to detect 3-hydro2xy-3-methylglutaryl coenzyme A （HMG-CoA）， lecithin cholesterol acyltransferase （LCAT）， lipoprtein lipase （LPL） in serum and hepatic lipase （HL）， cholesterol 7α-hydroxylase （CYP7A1） in liver. Results Compared with the blank group， the content of TG， CHO， LDL-C， MDA and HMG-CoA in the model group increased significantly （P<0.05， P<0.01）， the content of LCAT， LPL， SOD， GSH-Px， HL and CYP7A1 decreased significantly （P<0.05， P<0.01）. Compared with the model group， the content of CHO and LDL-C in each treatment group decreased significantly （P<0.05， P<0.01）， and the content of LCAT and CYP7A1 increased significantly （P<0.05）; the content of TG in fenofibrate group decreased significantly （P<0.05）， the content of LCAT and CYP7A1 increased significantly （P<0.05）; the content of SOD and GSH-Px in fenofibrate group and Danshen Injection high-dose group increased significantly （P<0.05）， and MDA decreased significantly （P<0.05）; the content of HMG-CoA in Danshen Injection high-dose group decrease significantly （P<0.05）. Conclusion Danshen Injection can improve the disorder of blood lipid metabolism in mice induced by high-fat emulsion， reduce oxidative stress and lipid peroxidation injury， and affect enzymes related to cholesterol metabolism， so as to reduce blood lipid.55C3C0E9-68E2-481D-AC96-F072FCF997D7

〔Keywords〕 hyperlipidemia; lipid metabolism; Danshen Injection; fenofibrate; lipid peroxidation

高脂血癥是由多種原因導致的脂質代謝紊亂的一種病理狀態[1]。血脂在血管壁中不斷累積，引起血液黏稠度增加，形成粥樣斑塊，最終會引發冠心病和腦卒中等心腦血管危重疾病，嚴重威脅著人類健康[2]。研究發現，高脂血癥為本虛標實之證，本虛以肝、脾、腎不足為主，標實則為痰濁、血瘀[3-4]。血脂異?？蓪е吗鲅男纬?，此病理因素貫穿于高脂血癥發生、發展的始終[5]?，F代藥理學研究表明，活血化瘀類藥物能改善脂質過氧化，糾正血液流變學異常[6]，因此，臨床治療高脂血癥可以“活血化瘀”為基本方法。

中藥注射劑以中醫藥理論為指導，是在中草藥制劑基礎上發展而來的新劑型，具有生物利用度高、藥效快等優勢[7]。研究發現，中藥注射劑特別是活血化瘀類中藥注射劑廣泛應用于心腦血管急癥合并高脂血癥的救治中，通過抑制血小板黏附聚集、促進纖維蛋白溶解來改善血管的堵塞情況，對血脂也起到了調節作用[8]。課題組前期研究發現，丹參、血塞通、紅花黃、燈盞花這4種活血化瘀類的中藥注射液在改善糖尿病模型小鼠糖代謝的同時，對血液脂質大分子物質起到了下調作用[9]，由此可以推斷活血化瘀類中藥注射液可能具有潛在的降血脂作用。丹參具有活血祛瘀、通經止痛的功效，常用于胸痹心痛等心血管系統疾病[10]。但無論是臨床實踐還是實驗研究，丹參各類劑型對血脂的影響尚未明確，是否具有治療高脂血癥的作用及作用機制仍需進一步深入研究。本實驗采用高脂乳劑灌胃法制備高脂血癥小鼠模型，通過檢測實驗動物各階段血脂水平，抗氧化功能以及脂質代謝相關酶等指標水平，探究丹參注射液的降脂作用。

1 材料

1.1 ?動物

雄性ICR小鼠，SPF級，57只，體質量（20±2） g，由哈爾濱醫科大學實驗動物中心提供。實驗動物合格證號為SCXK（遼）2018-0001，使用許可證書編號為SYXK（黑）2018-007。飼養環境通風干燥，安靜，光線充足，飲水自由攝取。實驗過程符合黑龍江中醫藥大學實驗動物倫理要求，審批號為HZY201911005。

1.2 ?藥物與試劑

丹參注射液（正大青春寶藥業有限公司，批號：0205043）;非諾貝特膠囊（法國利博福尼制藥公司，批號：H20160155）;膽固醇（cholesterol，CHO）、膽酸鈉均購自上海藍季科技發展有限公司（批號分別為210626、20201018）;丙硫氧嘧啶（大連美侖生物技術有限公司，批號：MO316B）;吐溫-80（天津市風船化學試劑有限公司，批號：20200420）;BCA蛋白濃度測定試劑盒（上海碧云天生物技術有限公司，批號：P0006）;CHO、甘油三酯（triglyceride， TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C）試劑盒均購自中生北控生物科技股份有限公司（批號分別為192061、198021、201441、201461）;超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、丙二醛（malondialdehyde， MDA）、脂蛋白脂肪酶（lipoprtein lipase， LPL）、3-羥基3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydro2xy-3-methylglutaryl coenzyme A， HMG-CoA）、卵磷脂膽固醇?；D移酶（lecithin cholesterol acyltransferase， LCAT）、肝脂酶（hepatic lipase， HL）、膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase， CYP7A1）試劑盒均購自南京建成生物工程研究所（批號分別為20210707、20210630、20210707、20211104、20210926、20211104、20211104、20211104）。

1.3 ?主要儀器

電子天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司，型號：ISO90C1）;恒溫磁力攪拌器（金壇市醫療儀器廠，型號：78HW-1）;多功能酶標儀（瑞士Tecan公司，型號：M200 PRO）;全自動生化分析儀（日本Hitachi公司，型號：7600-020）;水浴鍋（上海醫分儀器制造有限公司，型號：DZKW-D-1）;多功能冷凍離心機（德國Hettich公司，型號：MIKRO 220R）;渦旋混勻器（北京市永光明醫療儀器有限公司，型號：HYQ-2121A）。

2 方法

2.1 ?分組、造模及給藥

隨機選取47只小鼠，每天按20 mL/kg高脂乳劑（含豬油15 g，膽固醇6 g，膽酸鈉2 g，丙硫氧嘧啶0.2 g，4 mL吐溫-80，加蒸餾水定容至100 mL，參照脂乳劑制備方法[11]）灌胃。造模第21天，隨機抽取7只小鼠，取血，檢測血清TG、CHO、LDL-C含量，三者均顯著升高視為造模成功[12-13]。將造模成功后的40只小鼠隨機分為模型組、非特組、丹高組和丹低組，每組10只。10只未進行造模處理的小鼠，作為空白組。

分組后，模型組與各給藥組每天上午繼續給予高脂乳劑，模型組每天下午予生理鹽水腹腔注射，各給藥組每天下午予相應藥物進行干預（給藥劑量根據人與動物體表面積劑量換算法[14]，以70 kg成人1倍臨床等效劑量給藥）。丹參注射液人注射劑量為每天20 mL，換算得小鼠腹腔注射低劑量為每天2.5 mL/kg，低劑量的2倍為高劑量即5 mL/kg;非諾貝特膠囊人口服劑量為每天200 mg，換算得小鼠灌胃劑量為每天26 mg/kg?？瞻捉M每天上午予生理鹽水灌胃，下午予生理鹽水腹腔注射。每組均連續干預21 d。給藥期間，非特組、丹高組各死亡2只小鼠。55C3C0E9-68E2-481D-AC96-F072FCF997D7

2.2 ?樣本采集

小鼠禁食不禁水12 h，測量空腹體質量，末次給藥2 h后，用戊巴比妥鈉腹腔注射進行麻醉，眼底靜脈叢取血，3000 r/min離心（離心半徑8 cm）10 min，分離血清備用。小鼠頸椎脫臼處死后，解剖取肝臟，生理鹽水洗滌，濾紙吸盡臟器表面液體后用電子天平稱質量并記錄。切取同一部位的部分肝臟液氮固定，放入-80 ℃冰箱內冷凍保存。制備肝勻漿時，肝組織室溫解凍，切取肝臟約200 mg，剪碎，按1∶9比例加入預冷的生理鹽水，勻漿機冰上研磨2 min，3000 r/min離心（離心半徑8 cm）10 min，取上清液備用。

2.3 ?肝臟系數計算

各組小鼠處死之前，測量體質量及肝臟濕質量，計算肝臟系數，肝臟系數=肝臟濕質量（g）/體質量（g）×100%，用以評價肝臟病變程度[15]。

2.4 ?血脂生化指標檢測

應用全自動生化儀檢測血清TG、CHO、HDL-C、LDL-C，按照試劑盒說明書操作。

2.5 ?肝組織氧化指標檢測

應用試劑盒檢測肝組織中SOD、MDA、GSH-Px含量，按照試劑盒說明書操作。

2.6 ?脂質代謝活性酶檢測

應用ELISA法檢測血清中HMG-CoA、LCAT、LPL及肝組織中HL、CYP7A1含量，按照試劑盒說明書操作。

2.7 ?統計學方法

采用SPSS Statistics 22.0軟件進行統計分析。計量資料以“x±s”表示，符合正態分布者，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;不符合正態分布者，采用非參數檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 ?體質量、肝臟濕質量、肝系數情況

模型組體質量與空白組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與空白組比較，模型組肝臟濕質量、肝臟系數均明顯增大（P<0.01）。各給藥組體質量、肝臟濕質量、肝臟系數與模型組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。

3.2 ?血清血脂生化水平情況

與空白組比較，模型組TG、CHO和LDL-C含量均明顯升高（P<0.05，P<0.01）;模型組HDL-C含量與空白組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與模型組比較，各給藥組CHO、LDL-C含量均明顯降低（P<0.05，P<0.01），非特組TG含量明顯降低（P<0.05）;各給藥組HDL-C含量與模型組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;丹高組、丹低組TG含量與模型組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表2。

3.3 ?肝組織氧化指標含量情況

與空白組比較，模型組SOD、GSH-Px含量均明顯降低（P<0.05），MDA含量明顯升高（P<0.05）。與模型組比較，非特組和丹低組SOD、GSH-Px含量均明顯升高（P<0.05），MDA含量明顯降低（P<0.05）;丹高組SOD、GSH-Px、MDA含量與模型組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表3。

3.4 ?血清、肝組織脂質代謝相關蛋白酶含量情況

與空白組比較，模型組HMG-CoA含量明顯升高（P<0.05），LPL、LCAT、HL、CYP7A1含量均明顯降低（P<0.05，P<0.01）。與模型組比較，丹高組HMG-CoA含量明顯降低（P<0.05），各給藥組LCAT、CYP7A1含量均明顯升高（P<0.05），非特組LCAT、LPL、HL、CYP7A1含量均明顯升高（P<0.05）;丹低組和非特組HMG-CoA、丹高組和丹低組LPL、丹高組HL含量與模型組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。與丹低組比較，丹高組HMG-CoA含量明顯降低（P<0.05）;丹高組LPL、LCAT含量與丹低組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表4-5。

4 討論

TG、CHO、LDL-C、HDL-C是觀測機體脂質代謝水平的常用指標，能真實反映出機體的血脂狀況[16]。研究高脂血癥的關鍵是選擇理想的，與人類高脂血癥發病機制相類似的動物模型。高脂乳劑灌胃法，通過模擬人類的高脂飲食，使模型體內相關生化指標迅速上升，操作簡單、造模時間短，因而被廣泛應用于各類降脂藥物在體內的篩選[17]。本實驗采用高脂乳劑灌胃法，誘導構建高脂血癥小鼠模型，結果顯示，高脂血癥小鼠CHO、LDL-C、TG等血脂指標水平顯著升高。肝臟是機體脂質代謝的主要場所，肝臟系數是脂肪變性的連續線性生化評價指標，肝臟系數的升高提示肝臟可能出現了腫脹、充血、增生等病理變化[18]。因此，以上各指標提示高脂乳劑誘導的ICR小鼠高脂血癥模型具有對照意義。

高脂血癥多屬中醫學“痰濁”“痰瘀”“血瘀”等范疇[19]?，F代醫學研究證實，高脂血癥可促使血液流變學中的各項指標改變，出現高黏滯綜合征，導致微循環障礙。實驗發現，活血化瘀類藥物可以影響高脂血癥模型大鼠的紅細胞膜結構，改變紅細胞變形性從而改善血液狀態，從而起到調節血脂的作用[20]，因此，活血化瘀為該疾病的主要治療思路。丹參注射液是由丹參經提取、純化等現代化工藝制成的中藥制劑，具有活血養血、通脈養心的功效，運用此藥符合“活血化瘀”的治療理念。非諾貝特可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體α，調節CYP7A1和CYP8B1這兩個膽汁酸的限速酶來降低體內血清CHO、LDL水平，還能通過過氧化物酶體增殖物激活受體反應元件PPRE激動LPL催化TG水解為游離脂肪酸和單酰甘油，對改善血脂、維持脂代謝平衡發揮著顯著的作用[21-22]?；谝陨纤悸?，本實驗以非諾貝特為陽性對照藥，選擇丹參注射液為治療藥物。結果表明，丹參注射液可以顯著降低小鼠血清CHO和LDL-C含量，改善脂質紊亂，而對TG的影響較小。55C3C0E9-68E2-481D-AC96-F072FCF997D7

研究發現，機體長期處于高血脂狀態，脂質代謝物過量堆積會導致血管內血栓形成，同時加重機體氧化應激反應，損傷血管內皮細胞，與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生、發展有著密切的聯系[23-24]。而肝細胞氧化損傷和肝內脂質過氧化，反過來也會影響肝細胞的脂質代謝功能，最終會造成肝內膽固醇、脂肪酸沉積以及肝細胞脂肪變性。SOD、GSH-Px和MDA的聯合測定，可以反映機體清除氧自由基、抗氧化應激的能力及機體相應的過氧化損傷程度[25-27]。本實驗結果顯示，高脂血癥小鼠MDA含量顯著升高，SOD、GSH活力明顯降低，說明高脂血癥小鼠體內存在異常的氧化應激反應，高脂乳劑灌胃對小鼠肝臟造成了一定的損傷;而丹參注射液可以降低MDA水平，增加SOD、GSH-Px活性，提示丹參注射液在一定程度上能提高小鼠肝臟的抗氧化水平，低氧化應激水平有助于改善脂代謝紊亂，其降血脂作用可能與機體的抗氧化酶活性有關。

HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶，其表達上升可導致血脂代謝紊亂，誘發高脂血癥[28]。LCAT是脂蛋白代謝過程中的一種關鍵酶，能調節血液循環中CHO轉運及維持CHO在血漿中的穩態[29]。LCAT催化HDL顆粒中卵磷脂分子至游離膽固醇分子形成膽固醇酯，后者通過VLDL轉移至LDL進入肝臟而被清除。LPL是一種蛋白水解酶，能水解CM和VLDL-C轉運的TG為甘油和脂肪酸，同時LPL還能將富含TG脂蛋白表面的磷脂和載脂蛋白轉化為HDL-C，而HDL-C可將CHO轉運至肝臟或以膽酸的形式進行排泄[30]。肝臟富含多種與脂質代謝相關的酶，是機體調控、平衡血脂的重要樞紐器官，是脂類合成和分解的重要場所，肝臟功能受損會導致脂代謝失衡，出現脂質沉積[31]。HL為肝實質細胞合成的一種糖蛋白，分泌入血后轉運到內皮細胞表面發揮生理作用。HL既是磷脂酶，又是TG脂肪酶，在HDL代謝和VLDL向LDL轉化中起著重要作用。HL能協助LPL進一步水解CM和VLDL的剩余微粒，催化CM和HDL中的TG和磷脂清除。相關研究表明，促進CHO化為膽汁酸是治療高膽固醇血癥的一條重要途徑，CYP7A1作為膽固醇代謝途徑中重要的一種限速酶，其表達升高后膽固醇向膽汁酸的轉化增多，有效促進肝臟中膽固醇的代謝[32]。因此，脂質代謝關鍵酶的活性與血脂水平密切相關。本研究結果表明，丹參注射液可以降低小鼠血清中HMG-CoA含量，升高LCAT及肝組織CYP7A1水平，其降脂作用與主要與CHO代謝密切相關，初步表明丹參注射液可能是通過調節CYP7A1、HMG-CoA、LCAT等與CHO相關的脂代謝酶含量達到調節血脂的目的，進一步驗證了脂代謝酶活性與血脂水平相關，特別是與膽固醇代謝密切相關，而對HL、LPL等TG水解酶的影響較小。

綜上所述，丹參注射液對高脂乳劑誘導的高脂血癥小鼠具有調節血脂的作用，能減輕氧化應激反應及脂質過氧化損傷，對膽固醇代謝的相關酶表達產生影響，以達到降低血脂的目的。因此，丹參注射液對高脂血癥模型小鼠脂質代謝特別是膽固醇代謝具有調節作用，其降脂機制有待進一步的深入研究。

參考文獻

[1] ZHANG H L， ZOU X Q， HUANG Q Y， et al. Effects of Kudingcha nanoparticles in hyperlipidaemic rats induced by a high fat diet[J]. Cellular Physiology and Biochemistry， 2018， 45（6）： 2257-2267.

[2] 張玉昆，袁 ?茵，馮月男，等.補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠脂質代謝及肝組織的影響[J].中國藥房，2020，31（10）：1203-1207.

[3] 孟嘉偉，陳 ?絲，王 ?群，等.化瘀祛痰方調控長鏈非編碼RNA-NEAT1/miR-27b對高脂血癥大鼠膽固醇代謝的影響及機制研究[J].中華中醫藥學刊，2021，39（9）：125-129，263.

[4] 彭高強，文穎娟，陳 ?茉，等.基于“壯火食氣”探討痰-瘀-脾與高脂血癥關系[J].湖南中醫藥大學學報，2021，41（6）：967-971.

[5] 常艷賓，張麗麗，李 ?雁.從痰濁血瘀理論探討冠心病的發病機制[J].現代中西醫結合雜志，2022，31（3）：368-371.

[6] 王鈺涵，張 ?鑫，鄭彩平，等.丹參防治鹽敏感性高血壓血管內皮病變機制的研究進展[J].中華中醫藥雜志，2022，37（2）：939-942.

[7] 周 ?唯.基于整合大數據的復方苦參注射液治療胃癌與食管癌上市后評價研究[D].北京：北京中醫藥大學，2021.

[8] 朱雪萍，張麗梅，毛信心，等.丹參川芎嗪注射液對心絞痛療效及血脂影響的meta分析[J].中國現代應用藥學，2022，39（5）：638-647.

[9] 李樹洲.紅花黃色素注射液、血塞通注射液、丹參注射液、燈盞花素注射液對2型糖尿病模型動物血糖的影響[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2021.

[10] 單曉曉，洪幫振，劉 ?潔，等.丹參化學成分、藥理作用、臨床應用的研究進展及質量標志物的預測分析[J].中國中藥雜志，2021，46（21）：5496-5511.

[11] 牛雯穎，王莉麗，馮月男，等.補陽還五湯、少腹逐瘀湯和丹參飲對高脂血癥模型大鼠紅細胞膜組分影響的研究[J].上海中醫藥雜志，2018，52（8）：78-82.

[12] 鞠 ?楷，萬語嫣，張開蓮.薤白對高脂血癥模型大鼠血脂水平的影響及機制研究[J].中國藥房，2018，29（7）：976-979.55C3C0E9-68E2-481D-AC96-F072FCF997D7

[13] 樓招歡，張光霽，蘇 ?潔，等.抹茶和桑抹茶對高脂血癥模型大鼠血脂水平的作用[J].中成藥，2016，38（7）：1594-1597.

[14] 徐叔云，卞如濂，陳 ?修.藥理實驗方法學[M].北京：人民衛生出版社，2002：179-181.

[15] 林秋紅，梁 ?齊，施家希，等.虎金方通過SIRT1/AMPK通路對代謝相關脂肪性肝病小鼠肝臟脂質合成的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2021，32（6）：765-770.

[16] 馬貴萍，陳 ?冉，王建茹，等.基于PERK-eIF2α通路探討冠心康對LDLR-/-高脂血癥小鼠血脂的調控機制[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2020，22（2）：370-376.

[17] ZHOU X D， ZHANG W Y， LIU X L， et al. Interrelationship between diabetes and periodontitis： Role of hyperlipidemia[J]. Archives of Oral Biology， 2015， 60（4）： 667-674.

[18] 李 ?麗，朱 ?盼，郭興蘭，等.地菍粗多糖對高脂飲食誘導肥胖小鼠脂代謝的影響[J].中國畜牧獸醫，2022，49（1）：122-130.

[19] 林煒基，廖慧麗，劉健紅，等.趙立誠教授運用健脾除痰降脂方治療高脂血癥經驗[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2021，19（4）：694-696.

[20] 杜海霞，周惠芬，何 ?昱，等.基于脂質代謝紊亂探討丹紅注射液對高脂血癥大鼠的降脂作用及機制[J].中國中藥雜志，2020，45（13）：3203-3210.

[21] 王秋麗，張瑞英.PPARα在心血管疾病中作用機制的研究進展[J].臨床與病理雜志，2022，42（2）：449-454.

[22] 丁萍萍，張陸勇.過氧化物酶體增殖物激活受體α在脂質代謝中的作用研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（4）：177-179.

[23] 楊 ?光，杜云龍，朱開梅，等.定心藤總黃酮對高脂血癥大鼠降血脂的作用研究[J].重慶醫學，2017，46（4）：433-435，438.

[24] 馬培志，陳金秀.葛根總黃酮對高脂血癥大鼠代謝指標及肝組織病理形態的影響[J].中國老年學雜志，2021，41（12）：2626-2629.

[25] YANG S Y， LIU L， MENG L K， et al. Capsaicin is beneficial to hyperlipidemia， oxidative stress， endothelial dysfunction， and atherosclerosis in Guinea pigs fed on a high-fat diet[J]. Chemico-Biological Interactions， 2019， 297： 1-7.

[26] BUSCH C J， HENDRIKX T， WEISMANN D， et al. Malondialdehyde epitopes are sterile mediators of hepatic inflammation in hypercholesterolemic mice[J]. Hepatology， 2017， 65（4）： 1181-1195.

[27] 王若利，王 ?瀟，岳紅梅.紫檀芪對肺纖維化小鼠的抗氧化作用研究[J].中國臨床藥理學雜志，2021，37（5）：532-535.

[28] 李成鵬，雷 ?杰，祝 ?煒，等.基于PPAR信號通路探討辛溫通陽中藥對動脈粥樣硬化大鼠的保護性機制[J].湖北中醫藥大學學報，2020，22（1）：9-13.

[29] 歐 ?露，彭樂樂，田 ?英，等.卵磷脂膽固醇?；D移酶的研究進展[J].醫學綜述，2015，21（15）：2715-2717.

[30] 楊武英，吳磊燕，洪艷平，等.蘆薈蒽醌對高脂血癥小鼠脂代謝及LPL、MTTP基因mRNA表達的影響[J].中國食品學報，2018，18（12）：13-21.

[31] 王 ?杰，賈連群，宋 ?囡，等.四君子湯通過鐵死亡途徑改善動脈粥樣硬化小鼠肝臟脂質沉積[J].解剖科學進展，2021，27（1）：75-78.

[32] XIA B， LIN P， JI Y B， et al. Ezetimibe promotes CYP7A1 and modulates PPARs as a compensatory mechanism in LDL receptor-deficient hamsters[J]. Lipids in Health and Disease， 2020， 19（1）： 24.55C3C0E9-68E2-481D-AC96-F072FCF997D7