甲狀腺癌分子病理和免疫組化標志物研究進展

梁露丹

摘要：甲狀腺癌為臨床上常見的一種內分泌系統惡性腫瘤疾病，雖然隨著醫療技術的發展，多數甲狀腺癌患者可以取得較為良好的預后狀況，但仍有部分患者因病情轉移、復發而死亡。因此，加強對甲狀腺癌患者診療的重視非常必要，然而由于不同類型的甲狀腺癌患者其生物學行為不同，加之甲狀腺癌發病早期多無明顯典型的臨床特征，故而使得早期診斷難度較大。分子生物學的發展，為甲狀腺癌的臨床診療提供了有利條件。為此，本文就甲狀腺癌分子病理和免疫組化標志物研究情況進行了綜述。

關鍵詞：甲狀腺癌 分子病理 免疫組化標志物

【中圖分類號】 R581 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）13--01

甲狀腺癌屬于惡性腫瘤的一種，其發生率較高，約占全身惡性腫瘤的1.0%-1.5%左右，其病理類型可分為四種不同類型，即甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌、甲狀腺濾泡狀癌等，其中以甲狀腺乳頭狀癌最為常見[1-2]。由于甲狀腺癌患者早期多無明顯臨床癥狀，對于該病的診斷臨床上多以超聲檢查、觸診、精準甲狀腺細針細胞學檢查（FNAC）、甲狀腺功能化驗等方式為主。其中FNAC作為臨床上常用的一種術前檢查方式，其因具有操作簡單易行、創傷小、檢驗準確性高等特點，故而逐漸在臨床上得到廣泛推廣，并成為臨床上術前診斷甲狀腺結節良惡性的“金標準”[3-4]。但需要注意的是，FNAC對于甲狀腺癌的診斷準確性仍然不夠理想，尚有有較大的提升空間，如何進一步提升甲狀腺癌的診斷準確率就成為臨床上關注的重點。近年來，分子標志物的發展為臨床上診斷甲狀腺癌提供了新的思路和途徑，其主要是通過免疫細胞化學或免疫組織化學的方法檢測的蛋白質基礎標志物，并進行miRNA表達分析多基因表達面板分析等方式來達到提升甲狀腺癌診斷率的效果，可為臨床上更好的診斷、評估甲狀腺癌提供參考[5-6]。

1甲狀腺癌RET/PTC融合基因改變

臨床研究顯示[7]，甲狀腺癌相關致瘤性遺傳學改變和RET/PTC基因重排、BRAF基因改變有密切關聯。

RET基因位于染色體10q11.2區，編碼絡氨酸激酶跨膜受體。RET/PTC基因的絡氨酸激酶域容易和其他伴侶基因的啟動因子發生易位、倒位等現象，進而造成具有嵌合性癌基因且可激活RET絡氨酸激酶的蛋白產物產生。在甲狀腺乳頭狀癌患者中多可見RET/PTC融合基因改變現象，但其發生頻率多可見地域差異[8-9]。有研究顯示[10]，北美洲甲狀腺癌患者發生RET/PTC融合基因改變的幾率可達到35%，明顯高于亞洲甲狀腺癌患者。同時，兒童甲狀腺癌患者、青少年甲狀腺癌患者、有放射性接觸史的甲狀腺癌患者中發生RET/PTC融合基因改變的風險更高。另外，臨床研究顯示[11]RET/PTC融合基因家族中以RET/PTC1與RET/PTC3最為常見，其在甲狀腺乳頭狀癌中被檢測到的頻率可達到90%左右。其中以RET/PTC1更為常見，多發生于經典型乳頭狀癌及微小癌患者中，且該類患者的預后情況多較為理想。而RET/PTC3則多發生于乳頭狀癌實性變異型患者中，該基因改變也多提示腫瘤具有侵襲性生物學行為[12]。因此，RET/PTC融合基因改變多被作為獨立的組織學亞型為臨床上診斷甲狀腺癌提供線索。

2甲狀腺癌BRAF基因改變

甲狀腺癌的分子遺傳學改變多以BRAF基因突變為主，其中BRAF基因突變屬于激活性突變的一種，可致使BRAF激酶活化。臨床研究顯示[13]，BRAF基因突變在甲狀腺乳頭狀癌中多表現為15外顯子;且研究顯示[14]，BRAF基因突變和甲狀腺癌組織學類型有較大關聯，甲狀腺乳頭狀癌中BRAF基因突變率可達到44%左右，而在未分化癌中BRAF基因突變則約為24%左右。同時有研究指出[15]，BRAF基因突變在高細胞型甲狀腺乳頭狀癌中的發生率可達到77%左右;而在經典型、嗜酸細胞型甲狀腺乳頭狀癌患者中BRAF基因突變的發生率則分別為60%、40%。這主要是和高細胞型、經典型甲狀腺乳頭狀癌具有較強的侵襲性有關，提示BRAF基因突變和甲狀腺乳頭狀愛的侵襲性能力有較大關聯[16]。但需要注意的是，在甲狀腺乳頭狀癌中RET/PTC融合與BRAF基因突變兩者間具有互斥性，通常一個腫瘤中往往只可見一種基因類型改變，但兩者均可作為MAP激酶通路。

3甲狀腺癌免疫組化標志物研究

甲狀腺濾泡上皮腫瘤的組織學分類主要可分為多種類型，其中乳頭狀癌、濾泡性腺瘤、分化差癌、濾泡狀癌、許斯來細胞腫瘤等。而組織學形態及細胞學特征則可作為多數濾泡上皮性腫瘤診斷的重要參考;同時免疫組化標志物還可以為臨床上鑒別甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性腫瘤提供參考，可作為臨床上診斷甲狀腺癌的輔助技術，且對于部分診斷難度較大的患者而言，免疫組化標志物同樣可為臨床診斷提供指導和幫助。臨床研究顯示[17]，乳頭狀癌的免疫組化標志物表達較為復雜，其不僅可表達特征性分化行標志物甲狀腺球蛋白，同時還可表達間葉性標志物或上皮性標志物，從而表現為表達水平不一的標志物群。在間葉性標志物中，乳頭狀癌多表達為a-ACT、S-100p、CD57等;而在上皮性標志物中，乳頭狀癌則多表達為廣譜角蛋白、高分子量角蛋白34βE12及EMA、CK-19等。和多數實體瘤一樣，乳頭狀癌的抑癌基因多呈現出皮7kip-1不表達或低表達現象。且臨床研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌多可見CK-19、S-100P、HBME-1等過表達現象。而濾泡型乳頭狀癌和多數經典型乳頭狀癌之間對比其表達情況多無明顯差異。故而，若濾泡狀癌和濾泡型乳頭狀癌之間無明顯得細胞核形態特征時，則可根據免疫表型特征來進行鑒別診斷。

4總結

總而言之，甲狀腺癌作為臨床上常見的一種惡性腫瘤疾病，其對患者健康與安全的威脅極大。近年來，該病的發生率呈現出明顯升高趨勢，但患者多以良性結節為主，及早進行有效診斷，以鑒別甲狀腺癌的良惡性，并及時予以患者有效治療對改善患者預后有極大幫助。分子病理及免疫組化標志物的應用為臨床上鑒別診斷甲狀腺癌提供了新的思路，今后臨床上仍需積極進行深入的探究和分析。

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