兩種去甲基化藥物對骨髓增生異常綜合征患者免疫功能及生存質量的影響

唐琳潔 羅泉芳 王薇 朱世為 繆志超

[摘要]目的 探討地西他濱與阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征患者的效果及對免疫功能、生存率、生存質量的影響。方法 選取2019年3月至2020年9月廣西壯族自治區南溪山醫院血液科收治的60例骨髓增生異常綜合征患者進行研究，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組各30例。對照組予以阿扎胞苷治療，研究組予以地西他濱治療。比較兩組患者治療4個療程后的總有效率、細胞免疫功能、體液免疫功能、1年生存率、不良反應總發生率及生存質量。結果治療后，兩組的總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;研究組的細胞免疫水平、體液免疫水平低于治療前和對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;研究組的1年生存率、生存質量高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效和不良反應與阿扎胞苷相當，可抑制細胞免疫和體液免疫功能，提高患者的近期生存率和生存質量。

[關鍵詞]地西他濱;阿扎胞苷;骨髓增生異常綜合征;免疫功能;生存率;生存質量

[中圖分類號]R551.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0009-04

骨髓增生異常綜合征是一種血液系統惡性疾病，該病具有高度的異質性，不同危險級別患者的預后不同，治療后的個體差異性較大[1]。因此，需要尋找能夠改善骨髓增生異常綜合征預后的藥物。去甲基化藥物是一種強度較低的化療藥物，能夠改善骨髓增生異常綜合征的病程，降低骨髓增生異常綜合征向急性髓系白血病的轉化率[2]。研究發現，骨髓增生異常綜合征患者機體調節性T細胞的比例顯著高于正常人群[3]。目前，臨床上去甲基化藥物有阿扎胞苷與地西他濱，而國內外對于二者在骨髓增生異常綜合征治療中的差異的報道較少。鑒于此，本研究旨在探討地西他濱與阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征患者的效果及對免疫功能、預后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年3月至2020年9月廣西壯族自治區南溪山醫院血液科收治的60例骨髓增生異常綜合征患者進行研究，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組各30例。對照組中，男18例，女12例;年齡33～75歲，平均（50.26±5.87）歲;病程1～6年，平均（2.32±0.67）年。研究組中，男20例，女10例;年齡33～75歲，平均（50.33±5.89）歲;病程1～5年，平均（2.36±0.69）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過醫院醫學倫理委員會許可，且患者均簽署知情同意書。

納入標準：1符合骨髓增生異常綜合征診斷標準者[4];2預期生存期在4個月以上者。

排除標準：1合并嚴重精神障礙者;2合并惡性腫瘤者;3既往有使用過去甲基化藥物者;4對本研究藥物過敏者;5合并心腦血管、肝、腎等重要臟器功能異常者。

1.2方法

對照組使用阿扎胞苷（BaxterOncologyGmbH，國藥準字H20170238，規格：100mg×1瓶）靜脈輸注治療，劑量為75mg/（m2·d），連續給藥7d，28d為1個療程，共治療4個療程。

研究組使用地西他濱（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H2016324）靜滴治療，劑量為20mg（/m2·d），滴注時間在3h以上，連續給藥5d，28d為1個療程，共治療4個療程。

1.3觀察指標及評價標準

比較兩組患者的治療效果、免疫功能、生存率、不良反應總發生率（III～IV骨髓抑制、消化道反應、繼發感染、肝功能損害）、生存質量。

免疫功能指標監測：采集兩組患者外周靜脈血5ml，在治療前、治療4個療程后采用流式細胞儀檢測兩組患者細胞免疫指標T淋巴細胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值），嚴格按照試劑說明書進行操作。在治療前、治療4個療程后采用微量免疫比濁法檢測兩組患者體液免疫指標水平，包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM），嚴格按照試劑說明書進行操作。

生存質量評定[5]：采用EORTCQLQ-C30生存質量測定量表評定兩組患者治療前、治療4個療程后的生存質量，主要測定5個功能子量表（軀體功能、認知功能、情緒功能、角色功能和社會功能），得分越高，生存質量越好。

臨床療效[6]：參考《血液病診斷及療效標準》進行評價，包括1完全緩解（completeresponse，CR），BM：原始細胞≤5%，各系細胞成熟正常，PB：Hb>110g/L，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，且持續時間≥8周;2部分緩解（partialresponse，PR），BM：原始細胞較治療前減少≥50%，但仍>5%，PB：Hb>110g/L，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L;3穩定（stabledisease，SD）：未達到PR的最低標準，但至少8周以上疾病無進展;4治療失?。╢ailure，F）：未達到以上標準?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4統計學方法

使用SPSS20.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療效果比較

治療后，兩組的總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組的細胞免疫水平、體液免疫水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的細胞免疫水平、體液免疫水平均低于治療前，且與對照組比較，研究組的細胞免疫水平、體液免疫水平更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2～3。

2.3兩組患者生存率比較

研究組的1年生存率為93.33%（28/30），高于對照組的53.33%（16/30），差異有統計學意義（χ2=12.270，P=0.001）。

2.4兩組患者不良反應總發生率比較

兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5兩組患者生存質量比較

研究組各項生存質量評分均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

3討論

以往國內外多采取對癥治療骨髓增生異常綜合征，對于合并感染患者同時實施抗感染治療，對于合并貧血及血小板減少患者實施輸血治療。相關研究報道顯示[7]，在骨髓增生異常綜合征疾病進展及向白血病轉化的過程中，高度甲基化發揮了重要的作用，利用去甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征可有效改善患者的生存預后。阿扎胞苷與地西他濱是兩種常用的去甲基化藥物，近年來廣泛用于臨床治療中[8]。地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉移酶抑制劑，通過抑制DNA甲基化轉移酶的產生，促進抑癌基因恢復至正常狀態，還能夠誘導腫瘤細胞向正常細胞分化轉化，并誘導腫瘤細胞發生凋亡[9]。阿扎胞苷是一種胞嘧啶類似物，具有顯著的DNA去甲基化和細胞毒作用，能夠明顯降低DNA甲基化水平，細胞毒作用能夠與骨髓內的異常造血細胞發生直接作用，對細胞產生的殺傷作用進行快速分裂，DNA去甲基化可使過度的甲基化抑癌基因發生可逆性變化，恢復甲基化抑癌基因的正常功能，可延長骨髓增生異常綜合征患者的生存期[10-11]。目前，國內外對于阿扎胞苷與地西他濱治療療效比較的報道較少。因此，本研究探討了兩種去甲基化藥物對骨髓增生異常綜合征患者的療效。

盧玉華等[12]研究顯示，地西他濱治療后的治療總有效率與阿扎胞苷組相當，阿扎胞苷組對老年患者的不良反應率更低，差異有統計學意義（P<0.05）。本研究結果顯示，研究組采用地西他濱治療后的總有效率與采用阿扎胞苷治療的對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）;地西他濱治療后的1年生存率、生存質量均高于阿扎胞苷，差異有統計學意義

（P<0.05）;地西他濱治療后的細胞免疫水平、體液免疫水平低于治療前和阿扎胞苷，差異有統計學意義（P<0.05）。地西他濱治療后的不良反應總發生率與阿扎胞苷比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究結果與盧玉華等[12]的結果基本一致，且在一定程度上抑制了患者的細胞免疫和體液免疫功能。提示地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征患者的效果優于阿扎胞苷。分析原因可能為：1小劑量的地西他濱即可以發揮較好的治療效果，地西他濱在磷酸化后直接摻入DNA，能夠顯著抑制甲基化轉移酶的活性，使DNA低甲基化，降低DNA甲基化水平，對細胞的衰老凋亡系統產生重啟作用，激活抑癌基因，從而增強了藥物的功效[13]。阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征也具有一定的療效，但停用后，會發生療效喪失或者疾病迅速進展，大多數患者均出現疾病復發，中位生存時間僅為5.4個月[14]。2地西他濱能夠建立起穩定的調節性T細胞系，還能夠誘導T細胞向調節性T細胞進行分化，間接發揮出抑制免疫應答的作用[15]。3地西他濱如果使用不當，會增加患者治療不良反應，由于臨床醫生未掌握好地西他濱的使用劑量，可能增加了患者不良反應的發生風險。而阿扎胞苷的使用劑量比較固定，所以相對地西他濱的不良反應較少。

綜上所述，地西他濱治療骨髓增生異常綜合征患者的療效、不良反應與阿扎胞苷相當，但地西他濱對機體細胞和體液免疫功能的阻滯作用更加顯著，且能夠明顯提高患者的生存率和生存質量。但本研究也存在不足，如樣本量較少、觀察時間有限等，在接下來的研究中，還要加大樣本量、延長觀察時間，以提高結果的有效性。

2022年6月第12卷第12期

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（收稿日期：2022-02-18）