急性缺血性腦卒中患者血運重建前后NLR 值與預后相關性分析

朱一珂，楊君素，錢芳，吳昊昊，黃保崗

（昆明醫科大學附屬曲靖醫院神經內科，云南 曲靖 655000）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中類型的80%，是最常見的卒中類型。AIS 具有高致殘率、高死亡率的特點，在國內，隨著目前人類人口老齡化的加劇，腦血管病的發生率和死亡率也隨之上升[1]。盡管目前的醫療手段不斷提升，但AIS 導致患者預后不良的情況仍然存在。在急性缺血性腦卒中的背景下，血腦屏障通透性的增加是AIS 患者損傷的跡象，與預后不良的風險增加有關。與血腦屏障有關的神經炎癥反應伴隨著AIS 整個急性病程，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to 1ymphocyte ratio，NLR）作為新型的炎癥和免疫反應的指標，是目前國內外研究的熱點[2]。而AIS 患者預后也與美國國立衛生研究院腦卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分相關。目前國內外關于AIS 患者血運重建前后NLR 與預后的關系和血運重建前后NLR 的動態演變鮮有報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020 年12 月至2021 年11 月在昆明醫科大學附屬曲靖醫院神經內科及神經介入科接受治療的患者，依據國內《2018 年急性缺血性腦卒中診療指南》[3]的診療標準，確診為AIS 的患者，且在符合診療標準情況下接受了溶栓和/或機械血栓切除（≤8 h）治療。納入標準：（1）依據國內《2018 年急性缺血性腦卒中診療指南》[3]的診療標準，確診為AIS 的患者；（2）首次發病，治療時間窗24 h 內入院，有靜脈溶栓和機械血栓切除術適應癥，入院時頭顱影像學（CT/MRI）檢查未發現出血灶；（3）入院時急診相關血液標本采集資料完整；（4）均自愿且簽署知情同意書。排除標準：（1）既往腦梗死病史（且有后遺癥）；（2）顱內出血或顱內出血病史、嚴重心肺功能不全、肝腎功衰竭者；（3）合并腫瘤、傳染病、活動性感染（如發熱、肺部感染、尿路感染）及自身免疫系統疾病者；（4）正在使用抗生素者、服用類固醇及相關免疫抑制劑者；（5）近期有過溶栓治療和血管內治療者。本研究經昆明醫科大學附屬曲靖醫院倫理委員會審核批準。

1.2 實驗方法

神經功能評分 采用 NIHSS 評估；預后評分采用mRS 評分，并根據評分結果分組，預后不良組（mRS≥3 分）91 例、預后良好組（mRS <3 分）88 例。血清膽固醇、甘油三酯、C 反應蛋白、血清低密度脂蛋白（LDL）等生化指標，于入院后抽取靜脈血 3 mL，靜置 1～2 h 進行離心，設備為貝克曼庫爾特通用臺式離心機 Allegra X-12，離心速度設置為3500 r/min，靜置10 min，取上清液采用ELISA 法測定血生化指標水平，試劑盒由浙江金市強盛生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書完成操作流程。血常規指標于入院及血運重建后分別抽取2 mL 靜脈血，血樣放置抗凝管，反復晃動，采用邁瑞B5300 進行檢驗。

1.3 變量賦值標準

自變量：年齡、LDL、HDL、膽固醇、甘油三酯、血常規指標等為定量變量，無需賦值；性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病病史為定性資料，賦值情況為：男為1，女為0；伴有高血壓史、糖尿病等病史為1，無則賦值為0；因變量：預后良好組賦值為1，預后不良組賦值為2。

1.4 觀察指標

比較2 組患者的一般資料（年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病、心房顫動）、入院時NIHSS 評分、總膽紅素、尿酸、同型半胱氨酸、血脂、C-反應蛋白，入院的白細胞數、中性粒細胞百分比、中性粒細胞數、淋巴細胞百分比、淋巴細胞，治療后8h 相應的細胞計數及百分比，并相應地計算出個患者的NLR 值。

1.5 統計學處理

采用 SPSS 25.0 統計學軟件進行實驗數據的分析，符合正態分布的連續變量以平均數±標準差（）表示，通過t檢驗進行單因素分析；非正態分布用非參數秩和檢驗，非正態分布的連續性變量在表格中以中位數（四分位數間距）表示；計數資料分析采用χ2檢驗；將有關數據再進行多因素 Logistic 回歸分析 AIS 血運重建后患者預后不良的獨立危險因素；ROC 曲線評價獨立危險因素對AIS 患者血運重建后預后不良的預測價值。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料和實驗室檢查指標的比較

比較2 組患者住院期間即血運重建治療前后的一般信息、臨床資料、血清學指標，研究結果顯示2 組患者的甘油三酯、總膽固醇、C 反應蛋白、入院的NIHSS 評分，差異有統計學意義（P<0.05）。其他指標2 組比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 預后良好組與預后不良組一般信息、實驗室檢查結果比較[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 C omparison of general information，laboratory examination results between two groups[（ ）n（%）/M（P25，P75）]

表1 預后良好組與預后不良組一般信息、實驗室檢查結果比較[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 C omparison of general information，laboratory examination results between two groups[（ ）n（%）/M（P25，P75）]

*P <0.05 。

2.2 2 組患者血常規相關指標的比較

比較2 組患者入院前、血運重建后8h 血常規相關指標，研究結果顯示入院時中性粒細胞數及百分比、淋巴細胞數及百分比、NLR 值及血運重建后8h 的白細胞、中性粒細胞數及百分比、淋巴細胞數與百分比、NLR 值，差異有統計學意義（P<0.05）。其他指標2 組比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。根據本臨床研究，對比血運重建前后2 組的NLR 值，預后不良組均高于預后良好組，差異有統計學意義（P<0.05）。且2 組治療前和治療后8h NLR 具有升高趨勢。

表2 預后良好組與預后不良組相關血常規指標的比較[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of blood routine indexes between the two groups [M（P25，P75）]

2.3 預后影響因素的多因素Logistic 回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的變量，即甘油三酯、總膽固醇、C 反應蛋白、入院的NIHSS 評分、入院時中性粒細胞數及百分比、淋巴細胞數及百分比、NLR 值及血運重建后8 h 的白細胞、中性粒細胞數及百分比、淋巴細胞數與百分比、NLR 值，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示入院的NIHSS 評分（OR=1.123，95%CI1.065～1.184，P<0.05）是AIS 后患者血運重建后3 個月預后不良的獨立危險因素，見表3。

表3 AIS 患者預后的多因素Logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of prognosis in AIS patients

2.4 預測價值

通過ROC 曲線分析，結果顯示入院時NIHSS評分的AUC值為0.765[95%CI0.694～0.835，P<0.001]，診斷的最佳臨界值為11.5，其中敏感性74.7%，特異度71.6%，見圖1。

圖1 入院時NIHSS 與預后不良的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of NIHSS and poor prognosis at admission

2.5 對比AIS 患者血運重建前后血常規相關指標的變化

綜合分析入組患者（n=179）血運重建前后NLR 值的變化發現：NLR 在血運重建后8 h（4.94）較治療前（3.56）有升高趨勢，淋巴細胞血運重建后8 h（1.31）較治療前（1.57）具有下降趨勢，且具有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 AIS 患者血運重建前后血常規相關指標的變化[（n=179），M（P25，P75）]Tab.4 Changes of blood routine indexes in AIS patients before and after revascularization [（n=179），M（P25，P75）]

3 討論

目前改善急性腦血管閉塞再灌注的醫療手段有靜脈藥物溶栓（rt-PA、尿激酶）、血管內治療（機械血栓切除術、支架置入術、動脈溶栓等）。盡管這些治療手段可以提高血管再通率，但同時也增加了預后不良的現象。排外后循環的治療，靜脈rt-PA 治療后約有30%的患者出現預后不良現象[4]。與內科治療相比較，血管內介入治療的不良預后比率較高，但隨著血管內介入治療研究及臨床應用的進展，機械取栓在90 d 預后良好所占比率逐漸上升[5]，因此快速改善血管再通率的同時，如何方便快捷的判斷患者預后并積極改善是臨床醫師不斷研究的熱點。

AIS 急性期缺血區中性粒細胞浸潤，通過釋放炎癥介質如氧自由基、金屬基質蛋白酶、趨化因子等，加重AIS 血腦屏障的損傷[6?8]。表明再灌注時中性粒細胞釋放的炎癥因子、自由基及基礎金屬蛋白酶等會加重血腦屏障的破壞，并損傷周圍組織。淋巴細胞是一個健康指標，在卒中后反應性的減少，從而促進了促炎因子的產生，加重AIS 后的腦損傷[9]，中性粒細胞數/淋巴細胞數比值（NLR 值）反映了中性粒細胞和淋巴細胞水平的平衡，更是一項新型、簡單便捷的全身系統免疫炎癥指標，與單純的中性粒細胞計數或淋巴細胞計數相比，更能反應神經缺損的程度[10]。卒中后中性粒細胞通過釋放炎性細胞因子誘導淋巴細胞凋亡，故NLR 不僅反映了中性粒細胞和淋巴細胞的數量，而且反映了中性粒細胞的過度激活，增加了這兩類白細胞的數量差異，從而強調了NLR的效用[11]。本研究結果顯示：血運重建前后預后良好組的淋巴細胞數較預后不良組高，而中性粒細胞相反，預后良好組與預后不良組相比較低，且差異有統計學意義（P<0.05），表2，說明淋巴細胞數減少、中性粒細胞數增多是預后不良的相關指標。比較血運重建前后患者NLR 值，發現血運重建前后NLR 預后不良組均高于預后良好組，差異有統計學意義（P<0.05），表2。說明NLR 較高是預后不良的相關指標。

Maestrini 等[12]研究表示高中性粒細胞計數和NLR 值與阿替普酶溶栓治療后AIS 患者的sICH 和3 個月較差預后獨立相關。另一方面大多數研究顯示血常規的各個細胞數是AIS 靜脈溶栓、血管內治療后3 個月的預后不良的危險因素[13?15]。也有實驗研究結果顯示NLR 值與預后并非獨立相關[4]。K?m ü rc ü 等[16]研究結果顯示接受血運重建的AIS 患者早期中性粒細胞，淋巴細胞計數和NLR 有動態變化，這些比值的變化可能與NIHSS評分有關。NIHSS 評分表示卒中后神經組織受損傷的嚴重程度，可能是在AIS 后梗死部位的缺血、缺氧，引起腦水腫、神經細胞壞死，使得缺血區及其周圍神經組織受到影響，盡管血運重建再灌注后挽救了并未壞死的腦組織，但神經細胞在一定時間內的壞死是不可逆的，這些神經損傷與預后不良相關。本次研究結果顯示，入院時NIHSS評分（OR=1.123，95%CI1.065～1.184，P<0.05）是預后不良的獨立危險因素，其發生預后不良的臨界值是11。但NLR 并非預后不良的獨立危險因素?？紤]以往大多數研究是將NLR 與AIS 患者靜脈溶栓、血管內治療單獨進行分析，而本次臨床研究是將靜脈溶栓、機械血栓切除術的患者都納入作為對象進行分析。

NLR 動態變化分析：研究顯示，NLR 呈一個動態變化的數值[7]，K?m ü rc ü 等[16]對急性缺血性腦卒中患者入院當天和血運重建后1 d、3 d、7 d的血小板、中性粒細胞、淋巴細胞數及其比值進行動態觀察，表示AIS 患者早期NLR 動態變化升高。本研究發現，對比AIS 血運重建后8 h 與血運重建前的NLR 值有升高趨勢。但收集血運重建后其他時間段的NLR 值缺乏，NLR 值并沒有形成良好的動態變化，多時間點動態變化的研究可在今后開展。

綜上所述，NLR 升高是預后不良的相關因素，NLR 在AIS 患者血運重建8 h 內存在動態的變化，是評估AIS 患者預后的一種簡單、快捷的生物標志物。NIHSS 評分是血運重建后3 個月AIS 患者的不良預后的獨立危險因素，可為臨床醫師判斷AIS 患者預后提供有力證據。