益氣聰明湯聯合鹽酸多奈哌齊片對氣虛型卒中后認知障礙患者認知功能及星形膠質源性蛋白的影響※

李 晶 趙曼麗 董玉霞 蘭希福

(1.山東中醫藥大學中醫學院2019級碩士研究生,山東 濟南 250000；2.山東省濰坊市中醫院腦病科,山東 濰坊 261041)

卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是卒中后6個月內出現的一組以認知受損為特點的臨床綜合征，表現為記憶力、注意力、計算力等認知功能減退[1]?，F代醫學認為，PSCI多與腦血流動力學機制及認知功能相關結構功能退化有關[2-3]，腦血管事件損害了額顳葉及邊緣系統或其間的白質聯系纖維完整性[4]，進而使認知功能受損。PSCI尚無指南一致推薦的特效藥，常用鹽酸多奈哌齊片優化神經傳導進而改善認知[5]，用藥單一。目前，中藥治療PSCI的研究較少，趙曼麗教授總結20余年臨床經驗，結合卒中患者實際情況，考慮患者卒中后多有臥床，導致“久臥傷氣”，過多的康復鍛煉往往導致患者過勞，所謂“勞則氣耗”，且患者多有精神打擊后出現的沮喪、急躁心態，以及食欲下降。故治療當以健脾益氣為主，使脾胃清陽灌四肢、榮腦竅，髓海充足，正氣漸復，認知及生活能力得以改善，臨床多選方益氣聰明湯。2020年3月至2021年3月，我們采用益氣聰明湯聯合鹽酸多奈哌齊片治療氣虛型PSCI患者41例，并與單用鹽酸多奈哌齊片治療40例對照，觀察療效及對患者認知功能、日常生活能力、神經功能、中醫證候及血清星形膠質源性蛋白(S100β)水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部81例均為山東省濰坊市中醫院腦病科門診氣虛型PSCI患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組41例，男29例，女12例；年齡56～75歲，平均(64.65±5.64)歲；卒中病程(121±62.33)d；受教育程度：小學及以下9例，初中28例，高中及以上4例；合并原發性高血壓28例，2型糖尿病14例，高脂血癥14例，冠心病15例，房顫0例；卒中類別：腦出血4例，腦梗死37例。對照組40例，男27例，女13例；年齡55～72歲，平均(63.82±7.01)歲；卒中病程(109±59.62)d；受教育程度：小學及以下7例，初中24例，高中及以上9例；合并原發性高血壓29例，2型糖尿病11例，高脂血癥13例，冠心病9例，房顫2例；卒中類別：腦出血2例，腦梗死38例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國腦出血診治指南(2019)》[6]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]和《卒中后認知障礙管理專家共識》[1]，卒中事件后6個月內出現認知能力下降，其中至少有1個認知域受損，日常生活能力正?；蚴茌p度影響或有嚴重缺損，但其與繼發于血管事件后的感覺或運動癥狀相互獨立。

1.2.2 氣虛證診斷標準 氣虛證診斷參照《中醫臨床診療術語·證候部分》[8]及《中醫藥學名詞》[9]，是指因正氣不足影響了氣或臟腑的正常功能表現出的一系列虛弱證候。主癥：神疲，乏力，氣短，自汗；次癥：懶于發聲，語音低弱。舌脈：舌質淡，脈虛。具備主癥中任意2項、次癥中任意1項，且舌脈征象符合者即可診斷為氣虛證。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷及中醫辨證標準；②病程在卒中后6個月以內；③4周內未服用改善認知類藥物及中藥制劑；④簡易智能精神狀態量表(MMSE)[1]評分在10～26分之間；⑤文化程度及視聽功能支持完成檢查；⑥患者第一授權親屬簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①除卒中外其他原因引起的認知障礙患者；②4周內曾有嚴重外傷史或手術史者；③存在失語或構音障礙；④嚴重神經功能缺損或精神狀態不穩定而不能配合完成檢查者；⑤伴其他嚴重內科疾病或生命體征不穩定者。

1.2.5 剔除或終止標準 ①因自身原因中途退出本臨床試驗；②依從性差；③治療過程中服用其他可能干擾本試驗結果的藥物；④治療過程中病情惡化無法繼續完成試驗。

1.3 治療方法 參照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[10]，按腦血管病二級預防方案進行。

1.3.1 對照組 予鹽酸多奈哌齊片[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字H20050978]5 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予益氣聰明湯口服。藥物組成：黃芪30 g，人參10 g，升麻6 g，葛根18 g，蔓荊子9 g，白芍6 g，黃柏6 g，炙甘草9 g。日1劑，由山東省濰坊市中醫院制劑室制備成顆粒劑，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 認知功能 2組治療前后采用MMSE[11-12]記錄患者整體認知情況。MMSE評分涵蓋定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力，總計30分，得分<27分為認知功能障礙，評分越低提示患者認知能力越差。

1.4.2 日常生活能力 2組治療前后采用日常生活能力量表(ADL)[13]記錄患者日常生活能力變化情況。該量表涵蓋進食、穿衣、洗澡、行走、床椅轉移等10項內容，總分100分，>60分為生活自理，分數越低代表獨立程度越差。

1.4.3 神經功能缺損評估 2組治療前后采用美國國立衛生研究院神經功能缺損評分(NIHSS)[14]評估患者神經功能缺損程度。該量表涵蓋意識、語言、運動、感覺、共濟運動等方面，總分42分，得分越高提示神經缺損程度越嚴重。

1.4.4 氣虛證候評估 2組治療前后采用《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[15]中氣虛證候量化表記錄患者氣虛證候評分。對氣短、神疲、乏力、自汗、懶言進行評分，根據無、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分，得分越高提示氣虛癥狀越嚴重。

1.4.5 腦組織損傷評估 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清S100β水平，試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司。

1.4.6 安全性指標 ①治療期間監測血壓、心率、心律等生命體征；②記錄可能出現的臨床不良反應癥狀如頭痛、惡心、眩暈、過敏反應、腦血管事件；③實驗室指標：血、尿、糞常規及肝腎功指標。

1.5 療效標準 參照《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準(研究用)》[16]，療效指數=治療前后MMSE評分差值/治療前MMSE評分×100%。顯效：療效指數≥20%；有效：12%≤療效指數<20%；無效：療效指數<12%?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后MMSE評分比較 2組治療后MMSE各單項評分及總分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMSE評分比較 分，

2.3 2組治療前后ADL評分比較 2組治療后ADL評分較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后ADL評分比較 分，

2.4 2組治療前后NIHSS比較 2組治療后NIHSS較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后NIHSS比較 分，

2.5 2組治療前后氣虛證候評分比較 治療組治療后氣虛證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。對照組治療前后各項評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后氣虛證候評分比較 分，

2.6 2組治療前后血清S100β水平比較 2組治療后血清S100β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后血清S100β水平比較

2.7 安全性評價 2組治療期間生命體征平穩，未出現嚴重過敏反應及腦血管事件，未見血細胞計數異常及肝腎功能損害。

3 討論

PSCI的發病機制有別于阿爾茲海默癥、帕金森癡呆、路易體癡呆等變性病，現代研究顯示，卒中事件導致腦血流灌注不足，進而損傷額葉、顳葉、邊緣系統的關鍵結構或白質環路纖維完整性，導致認知功能受損[17]。目前PSCI管理共識[1]認為主要從4個方面進行干預，即控制危險因素以預防卒中、藥物治療改善認知及整體功能、精神行為癥狀治療及個體化康復訓練。膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊作為1級推薦藥物，除能改善PSCI患者認知功能外，還能提高患者日常生活能力，但仍有部分患者恢復不理想，并且隨著病情的進一步發展，收效甚微，且長期用藥存在著安全隱患。中醫強調整體審察、辨證施治，在診治疾病的過程中兼顧內外，針對PSCI氣虛證的基本病機擬相應治法，臨床療效較好，用藥安全。

中醫學雖無“PSCI”一名，但根據其臨床表現可歸于“呆病”“健忘”等范疇，早在《雜病源流犀燭·中風源流》便有“中風后忘事”的記載，《臨證指南醫案·中風》有“初起神呆遺溺，老人厥中顯然”。中醫學認為，PSCI病機在于腦髓失養，在此基礎上或兼痰瘀阻絡，多責之于年高腎虧、七情內傷、久病體虛因素[18]。我們認為，本病病位在腦，發病前多有本虛，結合卒中后患者多久臥傷氣，加之康復鍛煉耗氣，中氣虛弱，清陽不升，氣血運化失常，致使腦髓失養，患者沒有足夠的精力與體力專注于康復鍛煉，人際溝通困難，認知及日常生活受到影響。本病本虛標實，與脾胃關系密切，氣虛為發病關鍵?！端貑枴り庩枒蟠笳摗费浴扒尻柹咸?，濁陰歸地，是故天地之動靜，神明為之綱紀，故能以生長收藏，終而復始”。提示升清降濁對人體氣血臟腑正常運轉的重要作用。脾胃為氣血生化之源，脾胃強健，則氣血充盛，肌肉得充，清陽升舉，則腦髓得榮，神明通達。清·李中梓《醫宗必讀》言“血氣俱要，而補氣在補血之先”，且腦居高位，非升清不能達，通過中藥益氣升清治療，患者便能有充沛的體力與精力配合康復，更好地改善腦功能，從而提高生活自理能力與人際交往信心，進而更好地改善認知。益氣聰明湯以黃芪、人參甘溫補養脾胃，使后天生氣有源；與升麻、葛根升舉清陽之力相合，符合本方甘溫補土、益氣升清的要義，為本方起益智、改善神經功能作用的重要藥物；蔓荊子性輕揚升發，入陽明經，引藥上行，與補益藥相伍，則使脾胃清陽得運，灌四傍，榮頭目；白芍、黃柏用以佐制，為防虛陽動風；甘草調和諸藥。諸藥合用，使脾胃清陽灌四肢、榮腦竅，髓海充足，正氣漸復，達到保護神經、提升認知及生活能力的目的。

本研究結果顯示，治療組療效優于對照組(P<0.05)。2組治療后MMSE各單項評分及總分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。2組治療后ADL評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。2組治療后NIHSS均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。治療組治療后氣虛證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。說明益氣聰明湯聯合鹽酸多奈哌齊片治療氣虛型PSCI療效確切，能改善患者認知功能、神經功能及生活能力。

S100β為中樞神經特異蛋白，用于判斷腦組織損傷程度與預后[19-20]，其本身有一定的時間變化規律，隨病情恢復逐漸下降[21]。本研究觀察S100β水平評估腦組織損傷及恢復程度。本研究結果顯示，2組治療后血清S100β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。說明益氣聰明湯聯合鹽酸多奈哌齊片治療氣虛型PSCI可更好地保護腦組織，減少腦結構損傷，并能通過益氣升清改善患者精力及體力，促進了神經功能恢復，隨著精神狀態好轉，患者能更好地配合康復訓練及社交溝通，提高了注意力，從而使認知功能得到更好恢復，日常生活能力得到提升。

綜上所述，本研究應用益氣升清治法，以益氣聰明湯聯合鹽酸多奈哌齊片治療氣虛型PSCI患者，改善了患者認知功能，促進患者精力恢復，提高注意力，療效優于單用鹽酸多奈哌齊片，為PSCI研究提供了思路與方法，但由于時間及經費限制，研究可能存在樣本量不足導致隨機誤差偏大的問題，今后可提高樣本量進一步探討PSCI發病機制及中成藥開發。