慢性腎臟病患者凝血功能變化及與腎功能指標的相關性

趙志明 馬詩靜 李 莉

慢性腎病(Chronic Kidney Disease，CKD)早已經成為我國一個重要的公共衛生問題[1, 2]，且隨著糖尿病、高血壓和肥胖等風險因素流行率的迅速增加，CKD的發病率呈逐年增高趨勢，并對國家的社會經濟和公共衛生產生了不良后果[2, 3]。CKD患者常存在潛在血流動力學紊亂，從而使其發生高凝、血栓等的風險倍增。凝血功能障礙是CKD最常發生的血液系統異常[4, 5]，由此引起的血栓性并發癥也是CKD患者最常見的死亡原因之一[6]。

纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)作為凝血系統中的“中心”蛋白質，除直接參與凝血過程外，還可與血小板膜糖蛋白IIb-IIIa結合介導血小板聚集反應、參與動脈粥樣硬化的形成，FIB水平還可使血液黏度增加，從而增加心、腦、腎血管疾病的發病率[7]。終末期腎病患者的尿毒癥毒素累積可促進血小板的異常改變，血小板異常被認為是導致其出血的重要原因。因此，重點關注CKD患者的凝血功能，對預防和阻止血栓和出血性疾病的發生具有重要意義。為此，本研究旨在分析不同分期的CKD患者凝血功能的改變及其與患者腎功能指標的相關性，從而為延緩CKD及其并發癥的發生和發展提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

回顧性分析2021-01—2022-04武漢大學人民醫院腎病內科確診為CKD患者266例，平均年齡(60.10±11.72)歲。納入患者符合CKD早期篩查、診斷及防治指南(2022年版)[9]標準，具體如下：出現腎損傷標志：包括：(1)尿白蛋白排泄率≥30mg/24h或尿白蛋白肌酐比值≥30mg/g；(2)尿沉渣異常；(3)腎小管相關病變；(4)組織學異常；(5)影像學所見結構異常；(6)腎移植病史和或腎小球濾過率(eGFR)下降(<60ml/min/1.73m2)中任意一項指標，持續時間超過3個月。排除標準：(1)患者近1個月內使用過抗凝藥；(2)合并有其它疾病，如肝病、傳染病、肺水腫、急性腎損傷、血液系統疾病或接受了溶栓治療等。根據臨床分期不同，將G1-G3期患者定為實驗1組(n=110)，G4期納入實驗2組(n=48)，G5期納入實驗3組(n=108)?；颊咭话阗Y料見表1，三組間基本資料無統計學差異(P>0.05)。

表1 三組患者一般資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集：患者入院后，記錄性別、年齡、病程及合并癥情況等一般臨床資料。

1.2.2 相關實驗室指標的檢測：所有研究對象在清晨(空腹>8h)條件下，囑其靜坐，分別采集正中肘靜脈血3ml于促凝管和枸櫞酸鈉抗凝管中，促凝管樣本3 500rpm/min離心10min分離血清，枸櫞酸鈉抗凝樣本用1 500g 離心力離心15min，分離血漿，若不能立即檢測，分離血清及血漿于-80℃冰箱中保存。測定前取出，恢復至室溫。采用Siemens Advia 2400型全自動生化分析儀測定血清葡萄糖(Glu)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿酸(UA)水平并計算eGFR。上述項目檢測所用試劑為SIEMENS配套試劑。全自動凝血儀CA7000(日本Sysmex公司)檢測血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、抗凝血酶III(AT3)、D-二聚體和纖維蛋白(原)裂解產物(FDP)的水平。PT、APTT、TT、FIB、AT3和FDP的檢測試劑為SIEMENS配套試劑，D-二聚體為中太試劑。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 三組患者肝、腎功能水平

三組間ALT、AST、UA和Glu水平無明顯差異(均P>0.05)。與實驗1組相比，實驗2組和實驗3組血清Cr、BUN水平顯著升高，eGFR顯著降低，差異均有統計學意義(t值>6.530，P<0.01)；與實驗2組相比，實驗3組血清Cr BUN水平顯著升高，eGFR顯著降低，差異有統計學意義(t值>3.617，P<0.01)。見表2。

表2 三組患者基線數據的比較

2.2 三組患者凝血相關指標的比較

三組患者的凝血相關指標如表3所示，三組間APTT、TT、AT3水平無明顯差異(均P>0.05)。與實驗1組相比，實驗2組和實驗3組血漿FIB、D-二聚體和FDP水平顯著升高，實驗3組PT延長、PT-INR增大，差異均有統計學意義(H均>2.457，P<0.01)；其余指標組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 三組患者凝血相關指標的比較[M(P25，P75)]

2.3 CKD患者腎功能指標與凝血相關指標的相關性分析

如表4所示，CKD患者的腎功能指標與凝血相關指標的相關性分析顯示， BUN和Cr與PT、PT-INR、FIB、D-二聚體和FDP均呈顯著正相關(P<0.01)，eGFR與PT、PT-INR、FIB(P<0.01)、D-二聚體、FDP呈顯著負相關(P<0.01)。

表4 慢性腎臟病患者腎功能指標與凝血相關指標的相關性分析(r/P)

2.4 多重線性回歸分析BUN、Cr和eGFR與凝血相關參數的關系

采用多重線性回歸分析BUN、Cr和eGFR與PT、PT-INR、FIB、D-二聚體和FDP的線性關系。如表5、表6、表7所示，CKD患者血清BUN、Cr和eGFR均與FIB和D-二聚體存在顯著相關關系。

表5 慢性腎臟病患者BUN與凝血相關參數的線性關系

表6 慢性腎臟病患者Cr與凝血相關參數的線性關系

表7 慢性腎臟病患者eGFR與凝血相關參數的線性關系

3 討 論

終末期腎臟疾病的尿毒癥毒素累積與患者貧血、炎癥和凝血障礙的發生有關[10]。血液透析作為終末期腎病的標準對癥治療，一般能改善貧血，但不能完全緩解炎癥，而其對患者凝血功能的影響存在爭議，使得凝血功能異常引起的血栓性并發癥成為終末期CKD患者最常見的死亡原因，也是腎臟替代治療的難點之一。

如上所述，CKD的高凝狀態已得到充分證實，但其潛在機制尚不明確。機體的高凝狀態與凝血調節劑的失活、尿毒素的累積、電解質和酸堿異?；騼绕すδ苷系K有關[11]。衰老過程中腎血栓調節蛋白表達的喪失以及其它促凝和促炎調節因子可能依賴于核因子-κB(NF-κB)信號轉導，這與該轉錄因子在凝血調節因子調控中的作用一致[12]。此外，纖溶調節因子在CKD中也被激活，使CKD患者出現纖溶活性受損或纖溶活性過高[13]。

在本研究中，根據CKD的診斷標準及分期參考CKD早期篩查、診斷及防治指南(2022年版)將患者分為5期，結果顯示，隨著腎病患者分期的增加，血漿PT延長，PT-INR增加，FIB、D-二聚體和FDP水平逐漸升高，差異有統計學意義(均P<0.01)，與既往研究相符[14]。PT主要反映外源性凝血途徑，本研究結果提示，CKD患者的毒素累積主要對患者的外源性凝血途徑產生影響，疾病分期越高，腎病患者的出血風險也增加，此與既往研究相符[15]。FIB除作為F I直接參與凝血過程，還可與血小板膜糖蛋白IIb-IIIa結合介導血小板聚集反應、維持機體的高凝狀態，從而促進血栓的形成。同時，FIB也可作為急性時相反應蛋白，反映機體內的炎癥狀態[16]。隨著CKD分期的增加，FIB水平逐漸升高，提示隨著CKD的進展，腎損害加重，大量腎單位受損，導致正常排泄功能喪失，對促凝物質清除能力下降，患者體內炎癥狀態及凝血與纖溶系統的穩態可能被打破。FDP是FIB的降解產物，D-二聚體為交聯纖維蛋白特異降解產物，二者水平升高反映機體纖溶系統的活化，是機體處于高凝或纖溶亢進，提示血栓形成或溶解。CKD患者的出凝血特點是纖溶能力受損和纖溶過高，導致心血管事件的發生率增加[17]，另有研究表明，CKD患者出血傾向的增加與維持適當止血功能所需的平衡機制的同時激活有關[18]。本研究中，在調整其它影響因素外，采用多重線性回歸分析BUN、Cr和eGFR均與FIB和D-二聚體存在明顯的線性關系，印證了CKD的進展加重對腎臟的損害，使大量腎單位受損，從而對促凝物質清除能力下降。

綜上所述，CKD患者存在顯著凝血異常，主要表現為血漿PT延長，PT-INR增加，血漿FIB、D-二聚體和FDP水平升高。因此，對CKD患者高凝、血栓形成的早期預防是必要的，日常監測這些凝血參數對防治患者發生出血和血栓具有重要意義。

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本文第一作者簡介：

趙志明(1965-)，男，漢族，博士，副主任醫師，主要從事老年慢性病的研究