殘留結節出現影像學進展的多灶性磨玻璃樣/貼壁型肺腺癌患者的臨床特征與預后分析

李 釗，許 可，秦琳琳，趙曉剛

同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科，上海 200433

隨著肺癌篩查計劃與低劑量CT 胸部檢查的普及，多灶性磨玻璃結節（ground glass nodule,GGN）的診斷率呈上升趨勢［1-2］。這類患者的肺部結節具有明顯的磨玻璃樣或貼壁型（ground glass/lepidic, GG/L）生長成分。經手術切除的肺結節病理表現為以貼壁為主型的早期肺腺癌，如 原 位 腺 癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、 微浸 潤 性 腺 癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）、貼壁為主型肺腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA）。2016 年國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）共識［3］將這類疾病命名為多灶性GG/L 肺腺癌。由于該類患者病灶通常分散在雙肺，且無法同期切除所有病灶，可能保留一部分結節密切隨訪。

多灶性GG/L 肺腺癌是一種特殊的肺腺癌，相比于同時性多原發性肺癌（synchronous multiple primary lung cancer, sMPLC），其具有治療療效好，復發、轉移風險低的預后特征［4］。但其術式選擇與切除范圍缺乏統一的指導意見，同時缺乏大樣本量的高質量回顧性研究［5］。上海市肺科醫院針對磨玻璃結節早期肺腺癌制定的診療共識［6］提出，對多灶性肺結節的處理應遵循“主病灶（dominant tumor, DT） 優 先， 兼 顧 次 要 病 灶（secondary nodule, SN）”的原則。但 DT 與 SN 的相對位置存在多種模式，手術方案需經綜合評估后決定。在無法完整切除所有病灶的患者中，約8.0%的殘留結節可能在隨訪過程中發生變化［7］，如大小增加、實性成分出現［8］。殘留結節有無影像學進展人群的臨床特征是否具有差異，需要進一步探究。Gao等［9］于2017 年回顧分析了小樣本、多種族的多灶性GG/L 肺腺癌患者的臨床特征。但該研究對手術方法缺乏細致分析，且未納入因殘留結節接受外科治療的患者。

因此，本研究回顧性納入單中心、大樣本量有殘留結節的多灶性GG/L 肺腺癌患者群體，分析殘留結節有進展的亞組人群的臨床特征與生存預后，以期為該類特殊人群的治療模式與管理策略的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選擇2016 年2 月至2019年9 月在同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科接受診治的有殘留結節的多灶性GG/L 肺腺癌患者1 622 例。在術前胸部 CT 影像上，多灶性 GGN 包括病灶直徑最大（≥1 cm）、影像學侵襲性具有優勢的DT，至少有1 個純磨玻璃結節。本研究經同濟大學附屬上海市肺科醫院倫理委員會批準（K22-302），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 （1）胸部CT 影像學診斷為多發性肺結節并接受腫瘤切除手術患者；（2）通過病理報告確認病理類型為AIS、MIA、LPA 患者；（3）根據DT 病理診斷排除病理類型為非貼壁型（腺管型、乳頭型、實性、微乳頭型）、鱗狀細胞癌、神經內分泌腫瘤、肉瘤樣癌、其他未分類的腫瘤患者；（4）根據IASLC制定的多灶性GG/L 肺腺癌的臨床與病理診斷標準［3］，確定為多灶性GG/L 肺腺癌患者。復核患者術前、術后CT 影像?；颊呒{入排除流程見圖1。

圖1 有殘留結節的多灶性GG/L 肺腺癌患者的納入排除流程圖

1.3 觀察指標 收集基線資料（性別、年齡、吸煙史、DT 大小、DT 影像學表現等）、手術相關資料（DT 切除方式、整體手術方式、手術切除范圍）。記錄患者生存狀態（死亡、截斷）、總體生存時間（OS）；OS 為最后1 次手術日期至隨訪死亡或最后1 次隨訪時間間隔。

1.4 隨訪方式 隨訪起點為患者第1 次手術時間；對于殘留結節有影像學進展的患者，隨訪終點為通過胸部CT 影像學確認殘留結節出現影像學進展?；颊叨ㄆ谠谛赝饪崎T診進行術后監測，包括胸部CT、血清腫瘤標志物檢測和腹部超聲檢查。每年進行1 次骨掃描和腦部磁共振檢查。隨訪頻率為前 2 年每 3 個月 1 次，第 3 年每 6 個月 1 次，以后每年1 次。對于隨訪患者的再次干預原則：如果第1 次手術未切除的殘留結節持續增大，實性成分出現、增大，外科醫生在綜合評估患者心肺功能后予以手術切除。將在3~6 個月內無門診隨訪記錄或無CT 影像記錄的患者視為隨訪不規律，不納入生存分析。

1.5 統 計 學 處 理 采 用 SPSS 25.0 和 R 4.2.0“MatchIt”包進行統計學分析。按照患者的性別、年齡、吸煙史、DT 切除后的病灶大小、DT 術前影像中有無實性成分等基線特征，采用傾向評分匹配（propensity score matching）方法，按照 1 ∶ 3比例匹配殘留結節有進展與無進展的患者。使用Kaplan-Meier 分析法評估患者OS。連續變量以x±s 表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；分類型變量以n(%)表示，組間比較采用檢驗。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析 1 622 例患者人口學基線特征：較年輕（≤65 歲，80.2%），女性（1 093 例，67.4%）、不吸煙者（1 456 例，89.8%）居多。多數（84.0%）患者因肺癌篩查發現肺部多灶性GGN而接受診治。CT 影像學表現以GGN 為主型居多（74.7%）。

結果（表1）顯示：與有進展組相比，匹配前無進展組的DT 最大徑更大、無實性成分為主者占比更高，差異有統計學意義（P＜0.01）。第1 次手術切除DT 及部分可切除的SN 后，平均隨訪時間為（35.51±11.29）個月（95%CI 33.74～37.29）。其中，有159 例（9.8%）患者殘留結節出現了影像學進展（圖2）。匹配后，2 組人群年齡、性別、吸煙史、DT 最大徑及影像學表現差異均無統計學意義。

圖2 多灶性GG/L 肺腺癌典型病例肺部CT 影像學特征

表1 殘留結節有進展與無進展患者1 ∶3 傾向性評分匹配前、后的人口基線特征比較

患者女，78 歲，2015 年10 月發現雙肺多發性磨玻璃結節，其中最大者（DT，1.59 cm×1.22 cm）位于左下肺，CT值－354.6 HU；右上肺見一微小磨玻璃結節（RN，最大徑0.5 cm），CT 值－656.6 HU （A）。行左下肺葉切除術，術后病理提示DT 為浸潤性肺腺癌（貼壁型為主）。2018 年5 月隨訪時發現右上肺RN 較前明顯進展，1.26 cm×1.09 cm，CT 值－359.8 HU（B）；經綜合評估后行右上肺葉切除術，術后病理提示其為浸潤性肺腺癌，貼壁型為主。

2.2 DT 腫瘤病理及基因特征 結果（表2）顯示：559 例 多 灶 性 GG/L 肺 腺 癌 的 DT 以 LPA 居多（398 例，71.2%），MIA 和AIS 分別有 113 例（20.2%）和48 例（8.6%）；殘留結節有進展組與無進展組的DT 病理類型差異無統計學意義（P＝0.478）。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變基因以 L858R突變型表達占比最多（41.5%，232/559），19Del突變型占23.4%（131/559），其他類型占6.6%（37/559）。殘留結節有進展與無進展組EGFR 突變基因均以L858R 為主，各突變基因亞型占比差異無統計學意義（P＝0.597）。

表2 殘留結節無進展組與進展組患者的DT 病理及突變基因特征的比較

2.3 手術治療 結果（表3）顯示：559 例多灶性GG/L 肺腺癌患者中，DT 主要分布在右上肺（217例，38.8%）、左上肺（138 例，24.7%）。DT 的切除方式主要為肺葉切除術（320 例，57.2%），亞肺葉切除以肺段切除居多（176 例，31.5%）。多數手術切除為單一肺葉（350 例，62.6%）切除。DT 與SN 位于同一肺葉者有423 例（75.7%），手術方式以肺葉切除為主（280 例，66.2%）；DT與SN 位于同側不同肺葉者有150 例（26.8%），手術方式以肺葉聯合亞肺葉切除為主（84 例，56.0%），聯合亞肺葉切除占44.0%；DT 與SN 位于不同側者有43 例（7.7%），手術方式以聯合亞肺葉切除為主（23 例，53.5%），肺葉聯合亞肺葉切除占46.5%。

表3 2 組患者的第1 次手術方式特征比較

2 組患者接受DT 解剖性肺切除術（肺葉、肺段、楔形切除）的比例相仿；進展組患者的手術切除范圍均為跨2～3 個肺葉，肺葉切除范圍與無進展組差異有統計學意義（P＜0.05）。DT 與SN 位于同肺葉、同側不同肺葉或不同側肺時，殘留結節有進展組與非進展組患者第1 次接受的手術方式差異均無統計學意義。

2.4 生存分析 結果（圖3）顯示：559 例多灶性GG/L 肺腺癌患者的5 年OS 率為98.5%。進展組2次手術后有4 例患者局部復發，2 組人群的5 年OS率差異無統計學意義（97.5% vs 100%，P＝0.122）；手術切除范圍在單一肺葉的亞組患者與切除范圍跨2～3 個肺葉的亞組患者的5 年OS 率差異無統計學意義（98.9% vs 99.3%，P＝0.794）。

圖3 多灶性GG/L 肺腺癌患者的5 年OS 率

3 討 論

本研究發現，多灶性GG/L 肺腺癌患者的人群特征為年齡≤65 歲、女性、不吸煙者偏多。在影像學表現上，多發病灶以GGN 為主型居多，病理類型以LPA 居多，提示GGN 表型與肺腺癌病理分類相關。有研究［10］證明，多灶性GGN 手術切除的病灶多為腺癌或癌前病變（98.9%）。多灶性GG/L肺腺癌呈惰性生長，約75%的GGN 病灶不具有潛在侵襲性［11］。既往研究［12］證明，腺癌貼壁為主型的生長模式與無淋巴結受累是sMPLC 的獨立有利預后因素。因此，此類人群接受外科治療的預后很好［4,13］。

本研究中，殘留結節有進展與無進展組患者DT 病理亞型、EGFR 突變基因表達差異均無統計學意義；進展組切除范圍較大（跨肺葉），由于該因素與DT 與SN 的相對位置有關，將其與手術方式進行整合，發現兩組手術方式差異無統計學意義。究其原因：（1）多灶性GG/L 肺腺癌各病灶之間相對獨立，即每個病灶在腫瘤發生起源上互不影響［14-15］。因此，探討殘留結節進展相關風險因素時，除分析患者臨床特征外，也應尋找流行病學病因，分析患者風險暴露相關遺傳變異因素［16］；（2）手術方式可能通過術后并發癥、圍術期死亡率來影響生存，但其不影響殘留結節的影像學、病理亞型的變化。既往研究［9,17］提示，肺切除程度可能影響多發性肺腺癌患者的生存［17］，但與殘留結節進展或進展相關干預無關［9］。

本中心對多灶性GG/L 肺腺癌的首要策略是根治性切除DT。DT 的大小與病理亞型決定了患者最高的T 分期，是預后獨立影響因素［7］。因此，本研究中DT 的切除方式以解剖性肺切除為主，其中超過50%為肺葉切除、肺段切除占31.5%。而肺段切除為最大徑≤2 cm、實性成分占比（CTR）＞0.5 的周圍型肺癌的標準術式［18］，因此本中心對于影像學特征為最大徑≤2 cm、CTR≤0.5 的DT，積極采取肺段切除術。解剖性切除方式對腫瘤學結局影響也較小。另外，外科手術的整體設計需要考慮DT 與SN 的相對位置。在外科手術策略上，一項全球范圍調查研究［19］發現，81%的外科醫生傾向行手術切除，手術方式以肺葉切除術（針對DT）聯合肺段切除術（針對SN）為主。本研究中，DT 與SN 位于同一肺葉時，以單一肺葉切除為主（66.2%），這樣可避免在單一肺葉范圍內行聯合亞肺葉切除導致切緣不足和局部復發增加的風險。DT 與SN 位于同側不同肺葉時，建議選擇肺葉聯合亞肺葉切除或者聯合亞肺葉切除。在對DT行根治性解剖性切除后，由于SN 在不同肺葉上，有足夠的切除范圍，保證切緣超過2 cm 條件下選擇亞肺葉切除可以減少肺功能損失，提高術后生活質量，也避免了左全肺切除的發生［17,20］。當 DT 與SN 位于不同側時，手術方式與DT 與SN 同側不同肺葉的情況相同，但切除DT 或SN 的優先性應綜合考慮患者的估計術后肺功能、各肺葉通氣灌注比值與手術難易程度，評估手術過程中對側肺單肺機械通氣壓力和患者耐受性后決定［21］。

另外，本研究生存分析發現，多灶性GG/L肺腺癌的患者接受外科治療的預后良好，5 年OS 率達98.5%，這與其影像學表現以GGN 為主型、病理亞型為貼壁型肺腺癌密切相關。有研究［12］表明，GGN 與貼壁為主型病理成分均是該類患者預后較好的相關因素。本研究中2 組患者的5年 OS 率相似（97.5% vs 100%，P=0.122），說明無論殘留結節有無影像學進展可能都不影響患者的預后，與既往研究［9,12］觀點一致。雖然殘留結節影像學表現為實性成分增加或大小增長（可能與中低分化的浸潤性成分發展有關），但該亞組患者在接受第2 次手術后依然能獲得95%以上的5 年生存期。該結論說明：（1）對于多灶性GG/L 肺腺癌患者，如果存在無法完整切除的殘留結節，外科醫生應嚴格把握手術指征，對殘留結節進行術后密切隨訪；（2）殘留結節出現影像學進展后，有可能發展為浸潤性程度更高的腫瘤，可考慮進行第2 次手術切除，該類患者應中斷隨訪，積極接受后續外科治療，以獲得良好預后。

本研究存在一定局限性：（1）為回顧性研究，患者的篩選與納入可能受研究類型的限制而存在選擇性偏移。采用PSM 方法對殘留結節有無進展亞組人群的基線特征進行平衡，但可能導致病例納入不完全。（2）缺乏殘留結節進展后接受手術切除患者的術后肺功能、生活質量及經濟效益相關數據，無法綜合評估納入患者的其他臨床結局，有待進一步研究。

綜上所述，本研究發現多灶性GG/L 肺腺癌患者的臨床特征與sMPLC 相似，但整體預后較好。在手術策略上應遵循優先解剖性切除DT，聯合亞肺葉切除SN 的原則，綜合選擇治療方案。而且，殘留結節有無進展以及進展后接受第2 次手術切除并不影響患者的預后。當殘留結節發現影像學進展后需要評估再次手術治療的指征。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。