泌尿生殖系統原發性淋巴瘤單中心診療經驗*

楊樹軍 常 威 羅 創 羅 瑤 王鵬遠 杜天賜 尚攀峰

蘭州大學第二醫院泌尿外科（甘肅 蘭州 730000）

介 紹

泌尿生殖系統的原發性淋巴瘤是一種相對少見的惡性腫瘤，于1953 年首次被描述[1]。原發性睪丸淋巴瘤約占睪丸腫瘤的9%，泌尿系其他部位均不超過1%，泌尿生殖系統淋巴瘤總體占結外淋巴瘤的8.4%[2-6]。為進一步研究總結泌尿生殖系統原發性淋巴瘤的臨床病理特征、治療方法及效果，本文回顧性分析蘭州大學第二醫院2011年01月至2021年06月的22例患者的臨床資料，探討其診斷及治療特點。

對象與方法

一、一般資料

本組22例，男20例，女2例，2例女性患者分別為腎臟腫瘤和膀胱腫瘤患者；平均年齡60（40～82）歲。腫瘤位于左側腎上腺1 例（雙側睪丸腫大），右側腎臟1 例（體檢發現），膀胱2例（肉眼血尿1例，尿頻尿急1例），前列腺1例（肉眼血尿），陰莖2例(會陰部疼痛不適1例，無痛性腫塊1例)，睪丸15例（15例患者均睪丸腫大，其中3例有墜脹疼痛感）。睪丸腫瘤中，左側8例，右側6例，雙側1 例?；颊咭话阗Y料如表1 所示。我們排除了其他部位的轉移性腫瘤，所有患者初診時均無遠處疾病。

表1 泌尿生殖系統原發性淋巴瘤患者的臨床特征及預后單因素分析

影像學檢查：腎上腺CT檢查示雙側腎上腺區軟組織腫塊影，腹主動脈旁多發淋巴結增大，左側髂血管走行區及左側腹股溝淋巴結區多發淋巴結增大，淋巴瘤多考慮（圖1A）；腎臟CT檢查示右腎體積略增大，腎實質未見明顯異常強化影，平掃及增強掃描各期CT值分別為58HU，77HU，93HU，79HU（圖1B）；膀胱右側壁、左側后壁明顯增厚并異常強化，累及左側輸尿管膀胱開口，左側輸尿管輕度積水擴張，病灶與左側精囊腺及前列腺界限不清（圖1C）；前列腺MR 示前列腺表現為多個混雜信號影（圖1D）；陰莖增強CT 示陰莖頭部菜花狀占位，雙側腹股溝區多發淋巴結增大，結合強化方式，腫瘤性病變多考慮（圖1F）；睪丸B超示右側睪丸體積增大，實質回聲減低不均勻，內可探及雜亂分布的血流信號，包膜完整。（圖1E）

圖1 不同部位淋巴瘤的影像學表現（箭頭所示腫瘤）

根據Ann Arbor標準進行臨床分期：左側腎上腺IV期1例；右側腎臟 IIIE 期1例；膀胱 I 期 2 例；前列腺 II 期 1例；陰莖 IIIA 期 2 例；睪丸 I 期 8 例，II 期 3 例，IIIE 期 3例，IIIES期1例。

二、治療方法

本組22 例中，18 例行手術治療，4 例經活檢證實。15 例睪丸腫瘤均行手術治療；腎臟腫瘤行根治性切除術；腎上腺腫瘤行姑息性腫瘤切除術；膀胱腫瘤中，1例經活檢證實，1 例行膀胱部分切除術；前列腺腫瘤經活檢證實；2例陰莖腫瘤均行活檢證實。19例術后接受化療，2例術后接受放療?；煼桨赣协h磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（CHOP）8 例、環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松+利妥昔單抗（R-CHOP）5 例、環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+利妥昔單抗（R-COP）2例、美羅華+長春新堿+潑尼松（RVP）1例、環磷酰胺+潑尼松+利妥昔單抗（R-CP）1 例、美羅華+長春新堿+環磷酰胺（R-CO）1例、單用利妥昔單抗500mg1次1例。

三、統計學方法

采用SPSS25.0 統計軟件和GraphPad Prism 8.0 處理數據。計數資料用頻數或（%）表示，采用Kaplan-Meier 法描繪生存曲線，Log-rank 檢驗進行單因素分析，以雙側P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

所有22 例患者均通過病理檢查確診。其中有一例膀胱粘膜相關淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue，MALT 淋巴瘤）淋巴瘤，其余均為彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。腫瘤最大直徑如下：右側腎上腺腫瘤7.7cm；左側腎臟腫瘤11cm；膀胱腫瘤兩例均為5cm；前列腺腫瘤2cm；陰莖腫瘤分別為1.5cm、2cm；睪丸腫瘤0.6～8cm，平均5.4cm。免疫組化結果如表2所示。

表2 泌尿生殖系統原發性彌漫性大B細胞淋巴瘤的免疫組化結果

所有患者均獲得隨訪，截至日期為2021年8月，中位隨訪時間為35.5 月(1～123 月)。1 例雙側腎上腺腫瘤患者姑息性切除術后予CHOP 方案靜脈化療1 個周期，0.5 月左右患者病情進展，全身廣泛轉移，1 月后患者腫瘤進展去世。1例右腎腫瘤患者行根治性切除術，術后予以R-CHOP方案化療6個周期，隨訪9個月未見復發。2例膀胱腫瘤患者中，1例因診斷不明確疑似膀胱惡性腫瘤，行膀胱部分切除術后病理回報淋巴瘤，予以CHOP方案化療5個周期，每3月復查膀胱鏡，隨訪1年未見腫瘤復發。另外1例患者活檢證實后，因患者化療反應過大，僅R-CO化療1次，隨訪3年后患者因多器官功能衰竭去世。1 例前列腺癌患者活檢證實后行利妥昔單抗600mg 治療1 次，隨訪至今約60 月患者情況良好。2 例陰莖癌患者活檢證實后均行R-CHOP 方案化療6次，分別隨訪27、49月未見腫瘤轉移。15例睪丸腫瘤中，13例行單側睪丸根治性切除術，1例雙側睪丸腫瘤患者行雙側根治性切除術治療。1 例左側睪丸腫瘤患者因家屬選擇保守治療，取活檢后行左側根治性切除術。12 例術后行化療，化療方案有CHOP6 例、R-CHOP2 例、R-COP2 例、RVP1 例、R-CP1 例。其中 1例術后行CHOP方案化療的患者因長春瑞濱神經毒性反應過大，改為CDP方案后繼續化療，其余3例術后未行化療。2 例行放射治療，且均為單側睪丸切除術患者。15 例隨訪時間平均為18(5-88)月，4 例死亡，死亡原因：腦轉移去世2例，腦轉移合并骨轉移1例，腫瘤廣泛轉移1例。

22 例患者中，7 例（31%)復發，中位復發時間為21.25 月(范圍：0.5-70.2 月）。Kaplan-Meier估算所有患者的中位PFS為34.2月（95%CI，19.5-48.8月），中位OS為35.5月（95%CI，20.9-50.0月）,（圖2-A1、A2）。分期與患者的OS 及PFS 相關，I-II期患者的中位OS 為43.0月(95%Cl，24.8-61.3 月)，而 III-IV 期患者的中位 OS 為15.2 月(95%Cl，1-34.3 月)，P 值為 0.004（圖 2-B1）；I-II期中位 PFS 為 41.8 月(95%Cl，23.4～60.1)，而 III-IV期中位 OS 為 13.9 月(95%Cl，0～33.3 月)，P 值為 0.032（圖2-B2）。IPI 評分與患者的OS 和PFS 均顯著相關。IPI 評分 0-2 的患者中位 OS 時間為 43.0 月(95%Cl，23.9-61.2 月)，IPI 評分 3-5 較高的患者的中位 OS 時間為 19.4 月（95%Cl，0-41.4 月），P 值為 0.022（圖 2-C1）。IPI 評分 0-2 的患者中位 PFS 時間為 42.3 月(95%Cl，23.3-61.2 月)，IPI 評分 3-5 較高的患者的中位 PFS 時間 為 16.8 月（95%Cl，0-39.0 月），P 值為 0.004（圖2-C2）。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線

討 論

淋巴瘤是泌尿生殖系統中較少見，且預后不良的惡性腫瘤，該腫瘤起源于淋巴結和淋巴組織，免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變可能會導致該疾病的發生[3]。泌尿生殖系統的非霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，NHL）明顯多于霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL），且NHL中90%以上為DLBCL。由于睪丸淋巴瘤在泌尿生殖系統中占淋巴瘤比例較大，因此，泌尿生殖系統原發性淋巴瘤的發病率男性明顯多于女性。泌尿生殖系統淋巴瘤缺乏特異的臨床表現，難與發病部位常見腫瘤鑒別。原發性腎上腺淋巴瘤（pimary adrenal lymphoma，PAL）常為局部腫瘤壓迫癥狀，如上腹部疼痛不適、發熱、消瘦、乏力等腎上腺功能不全表現。本文所報道腎上腺腫瘤患者初診時因分期較晚，已經出現轉移，未表現腎上腺相關癥狀，而以雙側睪丸腫大就診[4]。原發性腎臟淋巴瘤（primary renal lymphoma，PRL）患者可以腰腹痛、乏力、發熱、體重減輕、血尿、腎功能受損等為臨床表現[3,5,6]。膀胱淋巴瘤可出現肉眼血尿及尿路刺激癥狀，晚期可出現腹痛腹脹，癥狀無特異性[7]。前列腺淋巴瘤大多數患者表現出下尿路梗阻癥狀，如尿頻、尿急、血尿或急性尿潴留，而且通常這些患者不存在發熱和體重減輕等全身癥狀[8]。陰莖淋巴瘤最常見的癥狀為陰莖無痛性腫物或潰瘍[9]，睪丸淋巴瘤則多為無痛性陰囊內腫物，急性陰囊區疼痛約20%左右[10-13]。

泌尿生殖系統淋巴瘤在影像學上無法明確診斷。B 超常用作初步篩查手段，在睪丸腫瘤的診斷中最具價值[10,12]。增強CT 通常在腎上腺、腎臟和膀胱的診斷中與其他良惡性疾病相鑒別[4,5]。對于前列腺部位的腫瘤，由于血清PSA 水平正常，核磁通常被用做與其他疾病鑒別的手段[8]。病理學結果為該類疾病的診斷金標準，為我們提供最可靠和最終的診斷依據。因此，影像學、檢驗學及臨床癥狀較為典型的患者，可考慮首選方案為手術切除取得病理學結果。而當診斷不明確或患方選擇保守治療時，可暫行穿刺活檢然后行進一步診治。

大量研究報道了泌尿生殖系統DLBCL向結外部位擴散的趨勢，包括侵犯中樞神經系統（central nervous system，CNS）、對側組織、肺、腎、腎上腺和軟組織[14]。在我們的研究中，泌尿生殖系統DLBCL播散的結外部位，包括CNS、對側組織、腎臟、腎上腺和軟組織，這與其他研究基本一致。然而，這種優先轉移到這些特定部位的原因仍不清楚?？赡艿慕忉尠ǎ?1)由于血腦屏障和血睪屏障，化療在CNS和對側睪丸中的療效降低；(2)DLBCL 中整合素和粘附分子的表達缺乏導致腫瘤細胞與細胞外基質的粘附不良；(3)分化抗原44（cluster of differentitation 44，CD44）變異體在淋巴瘤播散中起著重要作用[15-19]。

手術聯合化療或者手術聯合放化療的綜合治療是泌尿生殖系統淋巴瘤的主要治療方式。對于早期腫瘤，完整的手術切除聯合足療程的化療已成為標準治療方式，對于晚期腫瘤，不同化療方案的應用能夠改善患者預后[3-7]。而對于免疫抑制劑如程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）等，由于HL 亞型復雜，該類藥物對NHL 目前療效欠佳，因此進一步了解NHL 和免疫檢查點抑制劑聯合治療的生物學特征有望成為今后的研究重點[20]。

本研究因患者臨床資料中未發現有出現B 癥狀（淋巴瘤患者出現發熱、盜汗和體重減輕等全身癥狀。）的患者，因此未將B 癥狀歸納入影響預后的因素中。其次，由于收集資料時間較長，免疫組化部分資料缺失。另外，由于腎上腺、腎、前列腺、膀胱淋巴瘤等病例較少，未能繪制出這些相應部位淋巴瘤患者的生存情況。

總之，泌尿生殖系統原發性淋巴瘤是一種少見且具有侵襲性的惡性腫瘤。該類腫瘤臨床癥狀不典型，并且影像學和檢驗學無法在術前明確診斷，術后病理或活檢是其最重要確診手段。手術聯合化療是該腫瘤的主要治療方式。由于該類疾病發病率少，需要多中心、大樣本的數據為我們提供可靠的臨床診斷和治療依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突