動脈硬化對新發心力衰竭發生風險的影響

劉雪梅，李月華，吳壽嶺，陳朔華

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病的嚴重表現和晚期階段，患者再住院率高，預后較差[1]。我國心衰負擔重，2000～2015 年心衰患病率從0.9%升至1.3%[2]。尋找和管理心衰危險因素、找出并實施更加有效的心衰預防措施是關鍵。

在心衰發病過程中，心臟會出現一系列的改變，如左心室重塑、收縮或舒張功能障礙等[3]。動脈硬化和左心室收縮、舒張功能障礙密切相關[4]。有研究報道，動脈硬化對心衰的發展具有促進作用[5-9]。關于動脈硬化對心衰的影響，目前國內尚缺乏相關研究報道?；诖?，我們利用開灤研究資料開展前瞻性隊列研究，選用臂踝脈搏波傳導速度（baPWV）作為評價動脈硬化的指標，以開灤集團在職職工及離退休人員為觀察人群，探討動脈硬化對新發心衰及射血分數保留的心衰（HFpEF）發生風險的影響，并明確其影響是否獨立于傳統危險因素，為臨床提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究數據來源于正在進行的開灤前瞻性隊列研究（始于2006 年）。自2010 年開始，開灤研究開始使用baPWV 來評估動脈硬化。本研究將完成第一次baPWV 檢測及同期參與健康體檢的檢查者作為研究對象。納入標準：（1）完成首次baPWV 檢測及同期開灤研究健康體檢的人群；（2）年齡≥18 周歲；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：（1）有心衰病史者；（2）體檢數據資料不全者；（3）患惡性腫瘤者；（4）收縮壓＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）＜80 mmHg，舒張壓＞300 mmHg 和（或）＜40 mmHg，baPWV＞3 500 cm/s。

2010～2015 年間完成首次baPWV 測量及健康體檢的觀察人群為26 378 例，排除測量baPWV 前發生心衰者167 例、體檢數據缺失者2 174 例、惡性腫瘤病史者73 例及收縮壓、舒張壓和baPWV 處于上述極值者169 例，最終23 795 例被納入本研究進行統計分析。參考中國專家共識標準及相關已發表文獻[10-11]，根據baPWV 基線測量值將研究對象分成三組：baPWV＜1 400 cm/s 組（n=10 717）、baPWV 1 400～1 800 cm/s 組（n=9 354）、baPWV＞1 800 cm/s組（n=3 724）。

1.2 基線資料收集

流行病學調查內容、人體測量學指標、生化指標及生活習慣等信息的采集參照本課題組已發表的文獻[12-13]。平均動脈壓（MAP）=舒張壓+（收縮壓-舒張壓）/3；體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

baPWV 測量方法：應用體積描記儀(歐姆龍VP21000，脈沖體積波長0.26～30.00 Hz，日本)測量脈搏波傳導速度（PWV）。受檢者去枕平臥，5～10 min后開始測量。將受檢者基本資料（性別、年齡、身高和體重）輸入儀器后，將記錄心音采集裝置放在其心前區，將4 個袖帶束縛在其肱部及踝部，把心電極夾于兩側手腕。儀器通過袖帶的感受器來測量脈搏波形和血壓，自動計算，取左右兩側測量值的平均值作為最終結果。

1.3 相關定義及診斷標準

原發性高血壓：收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，或收縮壓＜140 mmHg 和(或)舒張壓＜90 mmHg 但使用降壓藥物或有高血壓病史。2 型糖尿?。嚎崭寡牵‵BG）≥7.0 mmol/L，或FBG＜7.0 mmol/L 但服用降糖藥或有糖尿病史。血脂異常：總膽固醇＞5.2 mmol/L，或甘油三酯＞1.7 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇＞3.1 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L，和（或）患者服用降脂藥物。體重正常：BMI＜25 kg/m2；超重：BMI ≥25 kg/m2。吸煙：近一年內平均每日吸煙量≥1 支。飲酒：平均每日飲酒量（酒精含量50%以上）≥100 ml，持續年限≥1 年。積極體育鍛煉：每周鍛煉≥3 次，每次持續時間不小于30 min?？梢蓜用}硬化：baPWV 1 400～1 800 cm/s；動脈硬化：baPWV＞1 800 cm/s。

1.4 心衰的判斷標準

心衰的確定由經過培訓的醫務人員查閱上述醫院及其他唐山市醫保定點醫院疾病診斷并記錄心衰事件情況。新發心衰依據《中國心衰診斷和治療指南2018》進行定義[14]。查閱病歷明確以下情況：（1）有心衰臨床癥狀，表現為呼吸困難、乏力及液體潴留，NYHA 心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級或Killip 心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；（2）超聲心動圖檢測患者存在左心室肥厚和（或）左心房擴大和（或）心臟舒張功能異常；（3）利鈉肽升高。心衰診斷必須包含條件（1）以及條件（2）和（3）中的至少1 個。

1.5 隨訪

以第一次測量baPWV 的時間作為隨訪起點時間，以新發心衰為終點事件，截止時間為新發心衰的發生時間、死亡時間或隨訪截止日期（2015 年12月31 日）。經過培訓的醫務人員每半年查閱一次各醫院的疾病診斷并記錄終點事件發生情況，所有診斷均經過專業醫師確認。

1.6 質量控制

對查體醫師、數據錄入人員及隨訪人員組織統一培訓，對所有觀察人群建立一致性調查表。同一實驗室專業人員采用同一批試劑檢測生化指標，采用盲法[15]。

1.7 統計學方法

采用SAS 9.3 和SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析。正態性計量資料采用均數±標準差表示，偏態分布計量資料以中位數（P25，P75）表示，分類變量采用例（百分比）表示。分類和連續變量分別采用卡方檢驗和方差分析，比較三組研究對象的一般臨床特征。用壽命表法計算三組的新發心衰及其亞組HFpEF 的累積發病率，組間累積發病率的差異采用log-rank 檢驗比較。構建多變量調整Cox 比例風險回歸模型進行心衰事件影響因素分析，建立3 個模型來校正混雜因素對心衰的影響：（1）模型Ⅰ為單因素Cox 比例風險模型；（2）模型Ⅱ在模型Ⅰ的基礎上校正基線年齡和性別；（3）模型Ⅲ在模型Ⅱ的基礎上校正吸煙、飲酒、體育鍛煉、病史（高血壓、糖尿病、血脂異常、心肌梗死）、BMI 及靜息心率。P＜0.05（雙側檢驗）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基線資料

所有研究對象的平均年齡為（49.21±12.58）歲，平均baPWV 為（1 499.84±335.52）cm/s。在三組間，隨著baPWV 增高，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、BMI、靜息心率、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平逐漸升高，且男性、吸煙、飲酒者及有心肌梗死、糖尿病、高血壓、血脂異常病史者的比例均逐漸增加（P均＜0.05），見表1。

表1 三組研究對象的基線資料比較（）

表1 三組研究對象的基線資料比較（）

注：baPWV：臂踝脈搏波傳導速度。*：以中位數（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 三組新發心衰和HFpEF 的累積發病率

平均隨訪（2.73±1.98）年期間，新發心衰141例（0.6%），其中HFpEF 96 例（68.1%）、射血分數降低的心衰15 例（10.6%）、未分類心衰30 例（21.3%）。baPWV＜1 400 cm/s 組、baPWV 1 400～1 800 cm/s 組、baPWV＞1 800 cm/s 組中新發心衰的累積發病率分別為0.15%、0.59%和1.88%，HFpEF 累積發病率分別為0.11%、0.37%及1.32%，log-rank 檢驗顯示，組間差異均有統計學意義（P均＜0.001）。

2.3 新發心衰和HFpEF 影響因素的Cox 比例風險回歸分析（表2）

表2 新發心力衰竭和HFpEF 影響因素的Cox 比例風險回歸分析

選取baPWV＜1 400 cm/s 組作為參照組進行Cox 比例風險回歸分析，模型Ⅱ分析結果顯示，與baPWV＜1 400 cm/s 組相比，baPWV 1 400～1 800 cm/s 組（HR=1.98，95%CI：1.11～3.54）和baPWV＞1 800 cm/s 組（HR=3.30，95%CI：1.83～5.95）新發心衰的風險均明顯增加，差異均有統計學意義（P均＜0.05）；baPWV 1 400～1 800 cm/s 組發生HFpEF的風險未顯著增加（HR=1.86，95%CI：0.93～3.70，P＞0.05），但baPWV＞1 800 cm/s 組發生HFpEF的風險顯著增加（HR=3.52，95%CI：1.75～7.08，P＜0.05）；模 型Ⅲ分析結果顯示，與baPWV＜1 400 cm/s 組相比，baPWV＞1 800 cm/s 組新發心衰（HR=2.44，95%CI：1.31～4.53）和HFpEF 的發生風險（HR=2.59，95%CI：1.24～5.41）均顯著增加，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。校正年齡、性別等混雜因素后，三組間隨著baPWV 增高，新發心衰和HFpEF 的發生風險均逐漸增加，趨勢檢驗差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

2.4 敏感性分析

排除心肌梗死患者后，共23 463 例研究對象納入敏感性分析（重復Cox 回歸分析），其中共觀察到77 例心衰。敏感性分析結果與上述主要分析結果基本一致（表3）。

表3 排除心肌梗死患者后新發心力衰竭影響因素的Cox 比例風險回歸分析

3 討論

本研究結果顯示，在開灤研究人群中，平均（2.73±1.98）年隨訪期間新發心衰的累計發病率為0.6%。楊若彤等[16]通過對10 個地區成年人心衰流行情況進行調查，發現心衰累計發病率為0.89%，略高于本研究結果。本研究中新發心衰的累計發病率在三個BaPWV 分組中呈逐漸上升趨勢，分別為0.15%、0.59% 和1.88%。Pandey 等[17]和Tsao等[18]的研究以頸股脈搏波傳導速度（cfPWV）作為評估動脈硬化的指標，發現第一三分位組的心衰發病率分別為1.7%和1.5%，至第三三分位組則分別上升到1.9%和3.8%。本研究中新發心衰的發病密度從baPWV＜1 400 cm/s 組的0.57/千人年升高至baPWV＞1 800 cm/s 組的5.82/千人年，HFpEF 的發病密度從baPWV＜1 400 cm/s 組的0.43/千人年升高至baPWV＞1 800 cm/s 組的4.07/千人年。

本研究結果顯示，校正傳統心衰危險因素后，baPWV＞1 800 cm/s組發生心衰的風險 是baPWV＜1 400 cm/s 組的2.44 倍，與Tsao 等[18]的研究結果基本一致。Tsao 等[18]還發現，心衰發生風險與動脈硬化程度呈劑量-反應關系，cfPWV 每增加1 個標準差，心衰風險增加1.29 倍。但是，在Pandey 等[17]包含390 例心衰患者的研究中，校正年齡、性別、體重指數、高血壓、糖尿病、冠心病等危險因素后，cfPWV 對心衰發生風險無明顯影響。Pandey 等[17]的研究結果與本研究結果不一致，可能的原因如下：（1）前者研究群體為老年人，動脈硬化程度本身就很高，而本研究以一般人群作為研究對象，平均年齡為（49.21±12.58）歲，由年齡引起的動脈硬化對心衰的影響比重較??；（2）前者心腦血管疾病患者比例較高，可能掩蓋了cfPWV 對心衰發生風險的影響，造成了研究對象的生存偏倚；（3）PWV 分組方式不同，前者只是對cfPWV 進行三分位分組，而本研究采用的分組方法是依據臨床經驗和參考文獻報道確定。不過，值得注意的是，在僅校正年齡和性別的模型中，Pandey 等[17]的研究結果和本研究結果是一致的。

此外，本研究還探討了baPWV 對HFpEF 發生風險的影響。根據壽命表法進行分析的結果顯示，校正年齡和性別后（模型Ⅱ），baPWV＞1 800 cm/s 組中HFpEF 的發生風險顯著增加（HR=3.52，95%CI：1.75～7.08，P＜0.05），與Pandey 等[17]的研究結果一致。進一步校正高血壓、糖尿病等心衰傳統危險因素后的模型Ⅲ分析結果顯示，baPWV 對HFpEF 發生風險的影響雖有所減弱，但baPWV＞1 800 cm/s 組發生HFpEF 的風險仍顯著增加（HR=2.59，95%CI：1.24～5.41），差異依然有統計學意義（P＜0.05），說明與傳統的HFpEF 危險因素相比，動脈硬化對HFpEF 發生風險的影響較為顯著。

動脈硬化是心衰重要的危險因素，但是動脈硬化導致心衰的發病機制尚不明確。從生物學角度來看，血液由左心室進入主動脈會產生壓力波，并傳播到全身的其他動脈，過高的動脈僵硬度使反射波在收縮期而不是在舒張期返回，從而引起中心收縮壓增加，同時心臟收縮期耗氧量增加，心臟負荷增加；另一方面，反射波的過早返回導致中心舒張壓降低，冠狀動脈灌注減少。動脈硬化引起反射波的改變影響了心室-動脈之間正常的耦合協同作用，導致左心室的結構和功能受到影響，心衰發生風險增加[19]。Borlaug 等[20]的研究結果表明，HFpEF 患者存在內皮功能損傷以及血管擴張障礙。動脈硬化導致心衰發病的潛在機制如下：（1）過高的動脈僵硬度致使收縮壓升高，造成較大的血流沖擊力，可能引起類似血管炎癥反應，從而導致血管結構損傷，血管舒張功能受損，心室-動脈之間的正常協同作用會受到一定程度的影響，從而誘發心衰[21]；（2）高血壓、冠心病等動脈硬化的危險因素也是心衰的危險因素，這些危險因素共同作用導致心衰的發生。

本研究結果具有重要的臨床意義。本研究發現，baPWV 較高時心衰發生風險也較高，動脈硬化可能是前心衰階段發展至前臨床心衰階段的中間風險表型。因此，臨床上在關注傳統心衰危險因素的同時，也應該注重改善動脈僵硬度，從而可更有效地預防心衰的發生或延緩心衰的進展。

本研究存在一些不足之處：（1）本研究隨訪時間相對較短，后期將延長隨訪時間進一步分析；（2）本研究人群主要來源于中國北方開灤集團，并未考慮南北方生活習慣的差異；（3）射血分數降低的心衰發生例數較少，本文未對此類事件進行研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突