繼發性高血壓：當前的困惑與爭議

蔣雄京，唐禮江，姜一農，高潤霖

體循環動脈系統高血壓傳統上分為原發性高血壓和繼發性高血壓。無法明確原因的高血壓（目前表述為遺傳因素與環境因素相互作用的結果），歸為原發性高血壓。反之，無論是否存在其他因素，由明確生物學原因引起的高血壓，稱為繼發性高血壓。繼發性高血壓是某種疾病在發生、發展過程中引起的血壓升高，當原發病治愈后血壓也會隨之下降或恢復正常[1]?；谶@種分類，中外高血壓指南一般采用傳統觀點，認為90%～95%的高血壓為原發性高血壓，而繼發性高血壓僅占5%～10%[2-4]。

繼發性高血壓除了嚴重高血壓造成的危害以外，疾病本身的病理生理往往有其臨床特殊表現，并可導致獨立于血壓之外的心血管損害，其危害程度往往大于同樣血壓水平的原發性高血壓，但如果及時發現，有可能被治愈。因此，中外高血壓指南均強調，在診斷原發性高血壓之前必須先排除繼發性高血壓[2-4]。

繼發性高血壓的病因研究一直是臨床關注的焦點。隨著研究的深入，繼發性高血壓的定義不斷被挑戰，生物學病因譜逐漸擴大，繼發性高血壓在高血壓人群中所占的比例逐步增加，隨之引發了一些困惑和爭議，本文從以下幾個方面加以闡述和討論，以便進一步提高認識和指導臨床實踐。

1 繼發性高血壓的定義和疾病譜仍有較大爭議

繼發性高血壓定義是否符合現代醫學認知？影響血壓的三要素為心輸出量、循環有效容量及外周血管阻力。根據繼發性高血壓的定義，只要某種疾病影響其中一個或多個要素，導致患者血壓升高，達到高血壓標準，都可以稱為繼發性高血壓?；谶@一定義，中外高血壓指南傳統上僅把必然會導致高血壓的疾病歸為繼發性高血壓病因，包括腎實質性高血壓、腎血管性高血壓、原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征、主動脈縮窄、甲狀腺或甲狀旁腺功能異常和藥物性高血壓等。但臨床上發現，一些高血壓危險因素雖然不一定導致高血壓，但與血壓升高明顯相關，糾正這些危險因素后多數患者的血壓明顯下降，同樣符合繼發性高血壓定義，這些危險因素應該可歸屬于繼發性高血壓的病因，例如焦慮癥和肥胖。許多研究及薈萃分析表明，焦慮癥與高血壓顯著相關，控制焦慮后高血壓會得到改善[5-7]；對于肥胖伴高血壓患者，減肥有明確的血壓改善作用[8-11]。如果將焦慮癥和肥胖納入繼發性高血壓病因進行管理，是否更有利于提高這類高血壓患者的血壓控制率并改善其預后？這些觀點需要設計合理的臨床研究來進一步驗證。雖然原發性高血壓大部分是遺傳因素與環境因素共同作用的結果，但沒有原因的原發性高血壓基本上不存在，可以大膽推理，隨著醫學的進步，原發性高血壓患者中將會鑒別出越來越多的繼發性高血壓病因，也許繼發性高血壓的定義改為“病因可干預的高血壓”更為合理。

繼發性高血壓的檢出率和疾病譜受調查年代、人群、篩查方法和診斷技術影響。1976 年，Berglund 等[12]在瑞典47～54 歲高血壓人群中開展的一項研究顯示，繼發性高血壓占5.6%；1980 年，劉力生等在北京首鋼職工中進行的一項聯合調查發現，繼發性高血壓僅在高血壓患者中占1.1%[13]。此后至2003 年前的研究報道，繼發性高血壓占高血壓總人群的6%～9%[14-17]。彼時的繼發性高血壓疾病譜主要限于傳統病因，不同研究的人群特征、篩查方法和診斷技術有差異，結果也有較大差異，但在高血壓人群中繼發性高血壓的占比均不到10%。隨著對繼發性高血壓研究的深入，近20 年來其疾病譜也在擴展。最重要的變化是，2003 年美國高血壓預防、檢測、評估與治療聯合委員會第七次報告（JNC7）首次將阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）列入繼發性高血壓疾病譜，OSA 在成年人中的患病率為2%～4%，OSA 人群中高血壓的患病率超過50%[3]。這一變化大大提高了繼發性高血壓的檢出率。此外，臨床使用的藥物種類和數量越來越多，藥物相關性高血壓也日益增加，進一步增加了繼發性高血壓的檢出率。2018 年歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲高血壓學會（ESH）高血壓管理指南羅列了上述繼發性高血壓常見疾病譜在高血壓人群中的占比，由表1 可見，繼發性高血壓在高血壓人群中的占比估計不低于15%，可能高達50%[4]。當前我國高血壓患病人數達2.45 億[18]，推算我國繼發性高血壓人數不少于3 675 萬。此外，隨著高血壓遺傳學研究的進展，一些罕見的單基因突變遺傳性高血壓不斷被發現[19]，目前全基因組研究已發現超過65 個基因位點影響血壓[20]，未來基因層面的研究可能會進一步影響繼發性高血壓的病因譜[21]。

表1 繼發性高血壓不同病因在高血壓人群中的占比

2 繼發性高血壓的流行病學調查難度大且同質性差

繼發性高血壓疾病譜廣，涉及血管疾病、腎病、內分泌代謝疾病、神經心理疾病等，流行病學調查難度大。首要問題是尚無國際上認可的統一篩查規范，診斷技術標準低、項目少的篩查會導致更多的漏診、誤診。其次，高標準的規范篩查項目多且費用不菲，幾乎無法在普通醫療機構實施，在大樣本流行病學調查中更難辦到。在已經診斷原發性高血壓的人群中，指南建議均需排除繼發性高血壓，但目前尚無嚴格的繼發性高血壓排查規范，可能較多繼發性高血壓患者會被漏診。

在真實世界中，繼發性高血壓的流行病學數據同質性受不同人群、不同時期、不同篩查規范和診斷技術影響，差異巨大。例如，一項薈萃分析表明，在兒童和青少年人群中，高血壓患病率約為4%，其中繼發性高血壓占比可達45%～85%[22]。法國圖盧茲大學醫院學者對2012～2014 年40 歲以下高血壓科住院患者進行調查后發現，繼發性高血壓占比接近33%[23]。2018 年ESC/ESH 高血壓指南指出，在不同年齡段人群中繼發性高血壓的檢出率及常見病因有顯著差別（表2）[4]。李南方等[24]發現，其所在醫院10 年7 809 例高血壓住院患者中，繼發性高血壓占比達24.9%，如按年回顧，第一年僅占9.5%，而最后一年達39.3%，提示經驗積累和篩查技術進步有助于繼發性高血壓的檢出。

表2 不同年齡段人群中繼發性高血壓的檢出率及常見病因

以上情況表明，要獲得繼發性高血壓的人群總體流行病學準確數據十分困難，也非必需。從臨床實踐出發，對于特定高血壓人群進行繼發性高血壓的定向篩查較為合理、可行[25-26]。2018 年ESC/ESH高血壓管理指南建議對8 類人群開展繼發性高血壓篩查，包括高血壓2 級以上的年輕人（＜40 歲）或兒童高血壓、既往長期穩定的高血壓突然惡化、頑固性高血壓、高血壓3 級或高血壓急癥、存在廣泛的高血壓相關靶器官損害、提示內分泌性高血壓或慢性腎臟病、提示阻塞性睡眠呼吸暫停、提示嗜鉻細胞瘤或具有嗜鉻細胞瘤家族史的人群[4]，以降低醫療資源消耗，提高繼發性高血壓的檢出率，改善高血壓控制率。

3 高血壓診斷標準對繼發性高血壓檢出率影響很大

2017 年，美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）高血壓指南推薦將≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作為高血壓診斷標準[27]，引起較大爭議。中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）[2]及2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南[4]均未采納該建議，仍然使用≥140/90 mmHg 作為高血壓診斷標準。國內一項小樣本（n=1 540）社區人群研究表明，如果把高血壓診斷標準從≥140/90 mmHg改為≥130/80 mmHg，該人群中高血壓患病率將從33.4%升高到56.2%[28]。據推測，由于繼發性高血壓在輕度高血壓患者中占比較低，下調高血壓診斷標準可能會降低繼發性高血壓在該類高血壓人群中的占比。

4 繼發性高血壓與難治性高血壓的交集問題

一般認為，繼發性高血壓是由特殊病因導致的高血壓，如果能去除病因，這類高血壓可能治愈；而難治性高血壓是排除了繼發性高血壓后建立的診斷[29]。似乎兩者涇渭分明，沒有交集。但在臨床實踐中，繼發性高血壓患者的血壓往往難以控制，而難治性高血壓患者中可能存在繼發性高血壓，兩者交集的可能性不容忽視，需予以重視[30]。在基層醫療衛生機構中，當懷疑繼發性高血壓以及多種藥物無法控制的難治性高血壓時，要轉診至上級醫院進一步診治[31]。

繼發性高血壓患者血壓難以控制的情況主要包括以下幾種：（1）目前的治療手段難以去除繼發性高血壓病因或無特效的針對性治療方法，例如，某些單基因突變高血壓，目前的治療手段既不能去除其病因，也無特效的針對性藥物；（2）繼發性高血壓合并誘發血壓升高的多重因素，例如，一些特發性醛固酮增多癥患者合并肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征、大動脈硬化，予以綜合治療后血壓仍難以控制；（3）一種繼發性高血壓發展到嚴重階段，導致了第二種繼發性高血壓，并加重誘發血壓升高的因素，例如，有些粥樣硬化性腎動脈狹窄患者，長期腎血管性高血壓和患腎缺血導致全身動脈硬化，腎小球纖維化以及腎功能不全，發展為腎實質性高血壓，即使在腎動脈狹窄糾正后高血壓仍難以控制。諸如此類情況在臨床上屢見不鮮。

難治性高血壓與繼發性高血壓交集大致包括三個方面的情況：（1）部分繼發性高血壓患者長期未能糾正病因或無針對性降壓治療措施，對各種常規降壓治療反應差，高血壓難以控制；（2）部分患者可以找到高血壓原因或誘因，經針對性治療仍達到了難治性高血壓的標準，例如，部分腎功能衰竭患者即使進行充分的血液透析或腎移植仍表現為難治性高血壓；（3）現代醫學認識水平局限，有些高血壓的繼發原因尚不能甄別診斷；（4）在部分患者中，可能由于其接診的主診醫師醫學知識或醫院檢測技術不夠先進，也可能是主診醫師誤診、漏診，未能識別出繼發性高血壓或高血壓誘因。

基于以上臨床實際，難以把繼發性高血壓和難治性高血壓徹底分開。繼發性高血壓在某些情況下可以表現或發展成為難治性高血壓，部分難治性高血壓患者中存在繼發性高血壓。臨床中對難治性高血壓仍需盡力篩查出可能的繼發原因和影響因素，解決高血壓難治的實際問題。

5 總結

綜上所述，繼發性高血壓的定義尚存爭議，病因譜廣，尚無統一的篩查規范，很難進行大樣本橫斷面人群研究，流行病學數據的同質性差。根據目前研究，繼發性高血壓在高血壓人群中的占比可能不低于15%，在指南推薦的高血壓高危人群中進行繼發性高血壓規范化篩查較為合理、可行。我們有理由相信，隨著對繼發性高血壓的深入研究，可以進一步克服繼發性高血壓病因多、跨學科、診斷復雜的臨床難點，逐步澄清目前有關的困惑和爭議，統一篩查規范[24-25]，進而制定出更合理、可行的繼發性高血壓評估、診斷和治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突