基于定積分的放療權重因子自動優化方法研究

郭彩萍 張俊生 張曉娟

1(太原工業學院電子工程系，太原 030008)2(中北大學信息與通信工程學院，太原 030005)

引言

保護正常組織(normal tissue， NT)和危及器官(organs at risk， OAR)的同時，給予靶區(planning target volume， PTV)盡可能高均勻劑量是調強放射治療(intensity modulated radiation therapy， IMRT)的矛盾所在[1]。 由于逆向調強的可靠性高、實用性強和效率高，目前廣泛使用這種技術獲得矛盾之間的平衡。

在標準的逆向調強注量圖優化(fluence map optimization， FMO)中，通常通過最小化加權和目標函數方法獲得這種平衡。 其中，目標函數權重因子的確定方法有兩種:人工試誤的方法[2-3]和多目標優化方法(multi-objective optimization， MOO)[4-5]。由于多目標優化優化時間太長，盡管采用試誤的方法獲得一組合適的權重因子需要物理師漫長的試錯過程，但仍然是放療實踐中最常用的方法。 而且，隨著目標函數中子目標函數的數量增加，人工試誤方法將變得更加復雜。 為了提高逆向調強的效率，迫切需要提出高效的權重因子自動優化方法。

一些自動優化權重因子的方法已經被研究者們提出。 Xing 等[6]提出了由預定劑量體積分布圖(dose volume histogram，DVH)評分函數引導的兩步權重因子自動優化方法。 采用相似的方法，一些研究者們提出了由參考計劃引導的自動優化方法[7-13]。 對于不同的臨床應用，參考計劃的來源是不同。 對于自動再計劃，參考計劃來自于病人的原始計劃；對于基于專家庫的優化，參考計劃來自于放療數據庫。 這些方法都能夠自動調整權重因子，但是需要提前為每個放療組織預選一條DVH 參考曲線。 由于患者放療期間解剖結構的變化和患者之間解剖結構的差異性，為逆向計劃提前預選理想的DVH 曲線是一件困難的事情。 另外一些研究者們采用機器學習的方法估計OAR 的DVH 曲線和權重因子，這種方法需要大量的臨床病例訓練模型，在少發腫瘤治療的臨床應用上受到限制[14-17]。 Dias等[18]提出了基于模糊推理理論同時調整處方劑量和權重因子的方法，該方法需要設置復雜的隸屬度函數。

受定積分理論的啟發，本研究提出一種簡單自動優化權重因子的方法，新方法能夠獲得不劣于人工計劃質量的自動計劃，提高放療計劃效率。

1 材料和方法

1.1 材料

所采用的劑量計算方法、仿真軟件CERR 平臺和優化算法同文獻[19]，算法在Matlab 平臺上實現。

1.2 自動優化方法

自動迭代調整權重因子是方法的核心所在。圖1 描繪了新自動優化方法的流程，主要包括三方面內容:(1)根據提出的權重因子調整策略自動迭代調整權重因子，如圖中矩形框I 所示；(2)迭代完成后，根據評價準則評估所得計劃是否臨床接受；(3)如果可以接受，結束優化過程；否則通過引入額外的補償系數，賦予未滿足劑量目標相關的子目標函數更高懲罰，然后重復上述步驟直到生成滿意計劃，如圖中矩形框II 所示。

圖1 自動優化方法流程Fig.1 Overview of the automatic optimization method

1.2.1 權重因子調整策略

物理放療優化中使用的物理準則有:最小劑量、最大劑量、平均劑量、最小DVH 和最大DVH。最小劑量準則和最大劑量準則是DVH 準則的特例。用wold和wnew分別代替調整前和自動調整后的權重因子，二者的關系如式(1)所示。

式中，m代表總目標函數中子目標函數的個數，即權重因子的個數；δ(i) 代表第i個子目標函數權重因子的糾正因子，其大小由不滿足約束條件DVH 區域的面積決定。 不同的物理準則，權重糾正因子的調整策略不一樣。

1)最大DVH 準則

最大DVH 約束條件為V(D ＞D1)＜V1，即組織內接受劑量大于D1的體積應該小于V1。 圖2 中實線表示理想DVH 曲線，虛線表示實際DVH 曲線。圖2 中所示陰影部分，表示接受的實際劑量大于D1的組織體積不小于處方體積V1， 不滿足約束條件V(D ＞D1)＜V1。 不滿足約束條件陰影部分面積δDVHmax的定義如式(2) 所示。 實際劑量曲線上V(D2)＝V1，V(D1)＝V2；Vcur(t)代表當前DVH 曲線在劑量t處的體積。

圖2 最大DVH 準則Fig.2 Maximum DVH criterion

2)最小DVH 準則

最小DVH 約束為V(D ＞D1)＞V1，即組織內接受劑量大于D1的體積應該大于V1。 圖3 中陰影部分，表示接受的實際劑量小于D1的組織體積小于處方體積V1，不滿足約束條件V(D ＞D1)＞V1。陰影部分面積δDVHmin用式(3)求出，Vpre(t)代表處方DVH 曲線在劑量t處的體積。

圖3 最小DVH 準則Fig.3 Minimum DVH criterion

3)最小劑量Dmin

最小劑量準則相當于最小DVH 中Vpre(t ＝Dmin)＝1 和D1＝Dmin的情況。 此時不滿足約束條件區域的面積δDmin用式(4)表示。

4)最大劑量Dmax

最大劑量準則相當于最大DVH 中V1(D1＞Dmax)＝0 的情況。 此時違反約束條件區域的面積δDmax用式(5)表示。

5)平均劑量Dmean

平均劑量準則常用來描述靶區劑量的均勻分布程度。 圖4 中實線和虛線分別代表理想和實際的靶區DVH 曲線，不滿足約束陰影區域的面積δDmean用式(6)表示。

圖4 平均劑量準則Fig.4 Mean dose criterion

1.2.2 計劃評估

圖1 中矩形框區域I 步驟執行完后，開始評估當前計劃。 采用式(7)和式(8)所示的評價函數分別對靶區和危及器官OAR 的劑量覆蓋特性進行評估。

式中，N是OARs 劑量-體積(dose-volume，DV)約束的個數。 計劃評估過程中執行如下準則:(1)如果靶區劑量滿足條件，而有些危及器官DV 約束不滿足，算法將在保證靶區處方劑量要求的前提下改善危及器官的DV 約束指標；如果在不損害PTV 劑量覆蓋特性的前提下，危及器官的DV 約束不能都得到滿足，則優先考慮危及器官的高劑量區域；(2)如果靶區的劑量未得到滿足，則賦予控制靶區的子目標函數更大的懲罰，直到靶區的約束條件得到滿足；(3)如果靶區和危及器官的劑量都得到滿足，算法試圖在保證危及器官DV 約束的基礎上盡可能的改善靶區的劑量覆蓋特性。

1.2.3 權重補償階段

通過引入補償系數k，補償階段將賦予未滿足約束的指標更高的懲罰，如式(9)所示，對于每一個病例，初始值k等于1。 然后重復執行圖1 中矩形框I 中的迭代算法。k的表達式如式(10)所示，steplength 代表k值的迭代更新步長，取steplength ＝1，j表示補償階段的迭代次數。

1.2.4 權重因子歸一化

在自動優化過程中，為了避免數值誤差，通過歸一化將權重因子限定在(0，1)范圍之內，如式(11)所示。 值得提出的是，從數學的角度來看，歸一化不會影響最優解的質量。

1.3 實驗設定

所提出的權重因子自動優化方法在10 例前列腺癌病例上進行驗證。 在本文所有實驗中，患者采用仰臥位的方式模擬和治療，器官的勾畫方法、射線源類型和機架角度的設置同參考文獻[3]中的方法。 在優化過程中考慮一個PTV 和兩個危及器官(直腸和膀胱)，采用5 個共面6 MV 光子束射野( 36°、100°、180°、260° 和324° )照射。 物理優化總目標函數采用加權和的形式，靶區用處方最小劑量(Dmin＝74 Gy)[3]準則和處方平均劑量(Dmean＝78 Gy)[3]準則約束，各危及器官采用3 個最大DVH 約束，處方劑量如表1 所示。 值得注意的是，根據患者組織結構之間的差異，體積約束可以適當的收緊和放松。

表1 DV 子目標函數的約束D1 和V1Tab.1 D1 and V1 for the DV sub-scores

靶區計劃評價指標有式(12)所示的適形指數(conformity index，CI)[20]和式(13)所示的均勻性指數(homogeneity index， HI)[20]。 CI 用來描述靶區的均勻性，式中Vτ是靶區體積，Vτ，ref是靶區接受劑量大于等于參考劑量的體積，Vref是接受劑量不小于參考劑量的總體積，文中參考劑量取D95%的靶區劑量。 HI 用來衡量靶區的均勻程度，D5%和D95%分別表示靶區DVH 曲線上5%和95%體積接受到的劑量。

危及器官的劑量覆蓋特性由Marks 等[21]提出的評價準則給出，如表2 所示。 同時，為了更好地保護危及器官，直腸和膀胱接受的最大劑量要求低于80 Gy[22]。 另外，通過與先前研究[23]所得同病例的人工計劃進行比較，從劑量學(DVH 曲線、Dmin、Dmax和Dmean、Marks 評價準則)和生物學(gEUD、TCP，NTCP)兩方面驗證了權重因子自動優化方法的有效性。 人工計劃與自動計劃采用完全一樣的實驗平臺、實驗設定等，只是權重因子的調整方式不同，前者人工試誤確定，后者采用本研究自動方法確定。

表2 直腸和膀胱的Marks 評價準則Tab.2 Marks criteria for bladder and rectum

10 例前列腺癌病例的實驗數據采用了平均值加減標準差的統計形式，記為。 統計方法采用顯著性水平等于0.05 的Wilcoxon 秩檢驗方法。

2 結果

2.1 補償系數的影響

未通過計劃評估的計劃，為了實施進一步優化，通過引入補償系數賦予未滿足劑量目標更大力度的懲罰。 實驗結果表明，在本研究的實驗設置情況下，約束靶區的子目標函數權重因子需要引入額外的補償系數。

以病例10 為例展示自動權重因子優化方法的進化過程如圖5 所示。 由圖可見，隨著補償系數的增加，即優化過程中賦予PTV 更大的懲罰，靶區的劑量覆蓋特性變好，而對危及器官的保護性變差，這是由放療的固有矛盾決定的。 補償系數的引入可以增加算法的靈活性。

圖5 自動優化進化過程(病例10)。 (a)整個DVH 曲線；(b) 靶區的高劑量覆蓋特性Fig.5 Evolutionary process of the automation optimization(for patient 10).(a) Full DVH curves； (b) High dose region of PTV

2.2 計劃比較

2.2.1 劑量學比較

1)DVH 曲線

10 個自動優化計劃與人工優化計劃的CI 和HI比較如表3 所示。 由表可見，提出的自動優化方法能產生較好或者相似的靶區劑量適形性和均勻性，但是CI 和HI 均無顯著性差異(P＞0.05)。

表3 自動優化計劃和人工優化計劃的靶區CI 和HITab.3 Dose Conformity and Homogeneity to the PTV of the automatic plan and manual plan

圖6 所示為自動計劃和人工計劃在病例9 上的DVH 曲線比較。 圖中實線表示人工計劃，虛線表示自動計劃。 與人工計劃相比，自動計劃能夠在保證靶區劑量覆蓋特性的前提下，更好的保護危及器官。 與人工計劃比較，自動計劃中直腸和膀胱的平均劑量都有不同程度的降低，V65、V70和V75分別降低了5.05%、6.70%和7.57%。

圖6 病例9 上的DVH 計劃比較Fig.6 Comparison of DVH plans for patient 9

為了進一步研究自動優化計劃的實用性和有效性，將所提出的自動優化方法應用到另一種物理優化中。 另一種物理優化保持與第一種物理優化相同的實驗設置，同樣采用目標函數加權和的形式。 與第一種物理優化不同的是，危及器官采用處方最大劑量Dmax＝80 Gy 準則約束，靶區采用處方平均劑量Dmean＝78 Gy 準則約束。 圖7 中的實線和虛線分別表示人工方法和自動方法為病例1 所做的計劃，圖中的max 表示基于最大劑量的物理優化。由圖可見，自動方法能產生與人工計劃相似的滿足臨床劑量要求的自動放療計劃。 需要指出的是，根據不同的臨床要求，可以采用不同的準則約束靶區或者危及器官，比如，當對靶區內接受劑量大于D1的體積有大于V1要求時，可以對靶區采用最小DVH約束，本研究的自動優化方法同樣適用。

圖7 病例1 上的max 計劃比較Fig.7 Comparison of max plans for patient 1

2)Dmin、Dmax和Dmean

由表4 可知，采用文中提出的自動優化方法得到的自動計劃與人工計劃相比，靶區、膀胱和直腸的這些劑量特性均無顯著性差異(P＞0.05)，能保證相似的靶區劑量覆蓋特性和對危及器官的保護。

表4 自動優化與人工優化相比劑量統計評分比較( ±s)Tab.4 Comparison of the dose statistics score of automatic optimization compared with manual optimization( ±s)

表4 自動優化與人工優化相比劑量統計評分比較( ±s)Tab.4 Comparison of the dose statistics score of automatic optimization compared with manual optimization( ±s)

膀胱/Gy 靶區/Gy 直腸/Gy DminDmaxDmeanDminDmaxDmeanDminDmaxDmean自動優化73.22±1.86 79.90±0.51 77.14±0.10-78.71±0.5934.26±16.44-77.98±0.1648.24±3.01人工優化73.15±1.93 79.53±0.46 77.09±0.09-78.70±0.6634.79±17.36-78.52±0.2148.17±2.76

3)Marks 評價

Marks 臨床實踐指導評價準則如表2 所示，表5為2 種優化方法的對比結果。 從表5 可以看出，采用本研究提出的自動優化方法得到的計劃與人工計劃相比，除了膀胱V75有顯著性差異(P＜0.05)外，其它指標均無顯著性差異(P＞0.05)。

表5 自動優化與人工優化相比Marks 準則評價評分比較( ±s)Tab.5 Comparison of the Marks score of automatic optimization compared with manual optimization( ±s)

表5 自動優化與人工優化相比Marks 準則評價評分比較( ±s)Tab.5 Comparison of the Marks score of automatic optimization compared with manual optimization( ±s)

注 a 代表有顯著性差異，即P＜0.05。Note a represents significant difference (P＜0.05).

優化方法直腸V65/%V70/%V75/%V50/%V65/%V75/%膀胱自動優化22.62±13.5618.85±11.3412.82±7.22a37.63±2.1124.55±1.0513.87±2.16人工優化23.70±13.8119.50±11.1811.96±6.0837.88±1.5624.96±0.9413.77±3.27

2.2.2 生物學比較

由表6 可知，采用文中提出的自動優化方法得到的自動計劃與人工計劃相比，靶區的TCP 和gEUD 危及器官膀胱的NTCP 和gEUD，直腸的NTCP 和gEUD 均無顯著性差異(P＞0.05)。

表6 自動優化與人工優化相比生物指標評分比較( x- ±s)Tab.6 Comparison of the biological indices of automatic optimization compared with manual optimization ( x- ±s)

2.2.3 計劃效率

在自動優化實驗中，對于不同的前列腺癌病例，采用自動優化方法花費1-3 min 就可以生成滿足臨床要求的自動計劃，而人工優化需要有經驗的物理師花費1-3 h 才能生成臨床可接受的人工計劃，自動方法很大程度上提高了放療計劃效率。 而且，放療優化目標函數中的子目標函數越多，算法的優勢越明顯。

2.3 初始權重因子的影響

上述實驗中，采用了均勻的初始化權重因子，即(1/8， 1/8， 1/8， 1/8， 1/8， 1/8， 1/8， 1/8)。 還測試了多組不同的初始化權重因子對算法的影響。實驗結果表明，不同的初始化權重因子不會明顯地影響計劃的質量。

3 討論

本研究基于定積分理論提出了一種新穎有效的放療權重因子自動優化方法。 自動優化方法避免了放療物理師采用傳統人工試誤方法的繁瑣工程，不僅減輕了物理師的工作量提高了放療效率，而且有利于放療的智能化實現。

首先，本研究對物理優化中的權重因子自動優化方法進行了主要研究，主要原因是物理準則應用靈活且具有明確的放射物理學意義[24]，基于物理準則的物理優化比生物優化更加直觀[25]，被廣泛應用與目前的商業放療計劃系統中。 同時，當前的生物準則和DVH 曲線沒有直接的聯系[25]，而基于定積分的放療權重因子自動優化方法是根據當前計劃劣于原始計劃DVH 部分的面積差求出權重糾正因子，所以本研究方法不適用于生物優化。

其次，另一個值得探討的問題是處方劑量對權重因子自動優化方法的影響。 一方面，優化過程中是否需要補償階段與處方劑量緊密相關，當處方劑量與實際能達到劑量的差異較小時，不需要補償階段的運行即可生成滿意的計劃；當處方劑量與實際能達到劑量的差異較大時，需要補償階段參與優化過程，并且處方劑量與實際能達到劑量的差異越大，補償系數的作用越明顯。 在本研究中采用的處方劑量只會導致不同的補償系數k，不會導致計劃質量的不同，具體表現在圖1 矩形框II 中的優化步驟執行次數增加。 另一方面，當在給定處方劑量情況下，經過多次自動優化過程得不到滿意計劃時，需要人工修改處方劑量后，再進行權重因子的自動優化。 這主要歸因于相比于權重因子，處方劑量與臨床緊密相關[26]，有時調整處方劑量比調整權重因子更有效，不同的處方劑量會導致不同劑量分布結論一致[18，27]。

再次，文中采用兩種物理優化測試了權重因子自動優化方法的有效性。 第一種物理優化中，靶區采用最小劑量準則和平均劑量準則約束，每個危及器官采用3 個最大DVH 準則約束；第二種物理優化中，靶區采用平均劑量準則約束，危及器官采用最大劑量準則約束。 需要指出的是，放射治療過程中涉及多個組織結構，每個組織結構上均至少需要一個約束準則來控制該結構上的劑量分布。 然而，評價一個治療計劃的優劣程度，通常是評價優化所得的劑量分布是否滿足相應的評價準則。 因此，在放射治療優化的過程中，一般使用評價準則的約束函數構成加權和的總目標函數，以更準確地控制和評價對應組織上的劑量分布[28]。

另外，與引言中提到的其他自動優化算法相比，本算法不需要參考計劃[7-13]、大量的臨床數據訓練模型[14-17]、和設計復雜的隸屬度函數[18]。 由于本算法與其他自動權重因子優化算法的本質差異，文中未對基于定積分的權重因子自動優化算法與其他自動優化算法進行比較。

相比與其它自動優化方法，提出的自動方法雖然有文中描述的優點，然而仍然有改進的空間。 一是，補償系數的更新方式是啟發式的，需要一種調整k的高效方法；二是，只研究了權重因子的自動優化，需要將處方劑量的自動優化納入優化過程，實現真正的全自動優化。 盡管有這些不足，該自動優化方法能生成臨床可接受的計劃，可作為具體計劃的參考計劃和計劃的起點，或者提供了計劃的最低質量[29]。

4 結論

基于定積分理論，本研究為IMRT 逆向物理優化提出了一種簡單易行的自動迭代調整目標函數權重因子的方法。 通過與同病例的人工計劃相比，在10 例前列腺癌病例上驗證了新方法的有效性。根據提出的權重因子調整策略自動迭代調整權重因子，直到生成滿意的放療計劃。 與人工計劃相比，自動計劃具有相當的或者較好的靶區覆蓋特性和對危及器官的保護，并且提高了優化效率。

(致謝:在此衷心感謝張麟華等在本研究工作中給予的幫助)