PD-1抑制劑聯合阿帕替尼治療晚期胃癌不良反應的觀察與護理

劉娟 李艷

（天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060）

胃癌發病率、病死率高，我國新發胃癌患者中約40%為晚期胃癌，大多已喪失手術機會，預后較差[1-3]。程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑可以有效阻止腫瘤細胞免疫逃逸，促使人體自身免疫識別、殺傷腫瘤細胞，被用于晚期胃癌的免疫治療[4-6]。信迪利單抗及特瑞普利單抗為我國自主研發的PD-1抑制劑，已被廣泛應用于臨床。甲磺酸阿帕替尼通過抑制腫瘤血管生成用于晚期或轉移性胃癌的靶向治療[7]。多項研究證明，免疫治療聯合靶向治療具有很好的有效性和安全性[8]。臨床上越來越多的胃癌晚期患者接受PD-1抑制劑聯合阿帕替尼的方案治療。治療過程中患者會出現高血壓、免疫相關性不良反應等，根據患者不同癥狀給予良好的護理有利于降低不良反應的發生及發展，減輕不適癥狀，有助于患者順利完成后續治療?，F將我科2020年7月至2021年5月應用PD-1抑制劑聯合阿帕替尼治療的晚期胃癌患者的不良反應及護理總結如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組47例患者，男21例，女26例，年齡25～65歲。均經病理診斷為胃癌，其中胃腺癌25例，胃-食管結合部腺癌22例。行胃部腫瘤根治術者25例，行胃大部腫瘤切除術者16例，未手術治療者6例。47例患者均排除肝腎功能及凝血功能異常，排除藥物不可控的高血壓?；颊呖ㄊ瞎δ軤顟B量表評分（KPS）≥70分或體力狀況評分（ECOG）≤1分，預計生存期≥3個月。應用信迪利單抗患者19例，應用特瑞普利單抗者28例。47例患者在應用PD-1抑制劑聯合阿帕替尼后均出現不良反應，經過對癥處理，不良反應均得到改善，順利完成治療。

1.2 治療方法PD-1抑制劑：應用特瑞普利單抗者遵醫囑每2～3周靜脈泵入特瑞普利單抗1次，劑量240 mg；應用信迪利單抗者每3周靜脈泵入信迪利單抗1次，劑量200 mg。兩種藥物均以0.9%氯化鈉100 mL稀釋，靜脈滴注時間60 min，于常規化療前用輸液泵控制滴速靜脈泵入，輸注前后用0.9%氯化鈉沖洗管路。阿帕替尼：每日早餐后口服甲磺酸阿帕替尼，劑量250～500 mg，1次/天，無特殊不良反應者持續服用，醫生根據患者個體的耐受性和安全性隨時調整用藥。

1.3 不良反應發生情況 根據美國國立癌癥研究所（NCI）不良事件常用術語標準（CTCAE）分級標準及中國腫瘤臨床學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南[9]對本組患者的不良反應進行分級，1級為較輕程度，級別越高，不良反應越嚴重。本組患者藥物不良反應發生情況見表1。

2 護理

2.1 用藥指導 囑患者戒煙酒，避免影響藥效。指導患者藥物服用的時間、方法，囑患者每日早餐后采用溫水送服，不可嚼服，按時服用，漏服后不可補服。講解藥物副反應的臨床表現，指導患者自我護理的方法，如血壓監測、皮膚護理等。采用回授法判斷患者宣教知識的掌握程度并對薄弱環節反復進行指導。根據患者情況選擇微信平臺、電話溝通等方式進行隨訪及記錄，了解患者用藥副反應并及時給予指導。本組患者中，3例患者用藥初期對居家自我護理不重視，1例未定期監測血壓，2例未進行皮膚的日常護理。護理人員反復對其講解高血壓及手足綜合征發生的后果及嚴重性，并強調居家自我護理的重要性。經反復宣教，患者能夠定期測量血壓，血壓波動時及時向護理人員匯報，加強皮膚護理，預防手足綜合征的發生。

表1 47例患者藥物不良反應發生情況（例）

2.2 心理護理 腫瘤患者治療周期長、治愈難、經濟損耗大，本組患者及家屬均有不同程度的焦慮不安等負性情緒。針對此情況護理人員耐心講解疾病及用藥相關知識，提前告知患者可能出現的不適癥狀，幫助患者正確認識不良反應。按時隨訪，增加與患者的溝通，及時了解患者及家屬的心理變化，向患者介紹治療成功的病例，給予正向的引導，增強患者的治療勇氣及信心。本組患者在回訪中表示，可感受到醫生與護士的關心與支持，能夠積極配合后續治療。

2.3 藥物不良反應及護理

2.3.1 高血壓 高血壓為抗血管生成藥物阿帕替尼的常見不良反應[10]，多在服藥后2周左右出現。因此，血壓監測非常重要。住院期間測量患者血壓，每日2次。輸注PD-1抑制劑前需測量患者血壓正常方可輸注，血壓偏高者遵醫囑給予硝苯地平對癥處理，待血壓降至正常即可用藥。指導患者及照護者血壓測量注意事項，保證測量結果的準確性，并做好記錄。高血壓發生時及時與醫生溝通，糾正患者的錯誤理念，不可因血壓正常隨意停用降壓藥，囑其遵醫囑按時服用降壓藥物。指導患者合理膳食，堅持低鈉、低脂、低膽固醇飲食，少鹽少油。限制動物脂肪、動物內臟、甲殼類食物的攝入，多吃新鮮蔬菜、水果，防止便秘?？刂企w質量，避免肥胖。血壓增高時注意休息，避免重體力勞動。本組17例患者出現高血壓，15例患者為1級高血壓，血壓140～159/90～99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。其中7例發生在第3、4療程，遵醫囑給予口服苯磺酸氨氯地平，每日1次，每次5 mg，于服藥當天血壓即降至正常。8例有既往高血壓史，6例平日自服甲磺酸氨氯地平控制血壓正常，于第2、3療程發生1級高血壓，遵醫囑調整降壓藥用量后，于1～3天后降至正常；2例無高血壓病史，遵醫囑給予硝苯地平5 mg口服，于1天后降至正常。2例患者為2級高血壓，血壓最高達170/105 mmHg，發生在第4療程，暫停阿帕替尼口服并給予降壓治療1周后血壓降至正常，遵醫囑將阿帕替尼劑量下調至每日250 mg繼續口服治療，其中1例患者用藥第6療程再次發生2級高血壓伴頭痛，遵醫囑停止阿帕替尼口服，只維持免疫治療，未再發生高血壓及頭痛癥狀。

2.3.2 蛋白尿 為特瑞普利單抗和阿帕替尼共同的不良反應之一。輸注特瑞普利單抗引起的蛋白尿多為1級或2級[11]，而服用阿帕替尼蛋白尿發生率可達45%，可在用藥3周后發生，嚴重者可達3級或4級[12]。指導患者定期復查尿常規，囑患者用藥開始后每2周檢查1次尿常規，2個月后可調整為每4周檢查1次，一旦出現蛋白尿，應定時監測24 h尿蛋白定量。本組患者共9例發生蛋白尿，4例認為尿常規為住院常規檢查，常拒絕檢查或遺漏檢查，護理人員及時發現并對其講解檢測的重要性，糾正了患者對尿常規檢查的錯誤認識。1級蛋白尿5例，尿常規檢查結果為“蛋白尿+”，24 h尿蛋白＜1.0 g，遵醫囑繼續用藥并定時監測尿蛋白定量。2級蛋白尿3例，檢查結果為“蛋白尿++”，24 h尿蛋白1.0～3.5 g。3級蛋白尿1例，檢查結果為“蛋白尿++++”，24 h尿蛋白≥3.5 g。3例2級蛋白尿和1例3級蛋白尿患者遵醫囑暫停用藥1周后均降至正常?；謴陀盟幒?例再次發生≥2級的蛋白尿，遵醫囑停藥2周后降至正常，將阿帕替尼服用劑量調整為每日250 mg后繼續用藥?；颊呶丛侔l生蛋白尿，均順利完成治療。

2.3.3 骨髓抑制 為阿帕替尼和PD-1抑制劑較少見的不良反應[13]。用藥期間，指導患者進食紅棗、桂圓等補血飲食，也可向患者介紹補血相關食譜。囑患者定期復查血常規，出現白細胞降低時避免去人多的場所，以免增加交叉感染的機會，注意個人衛生。血小板減少者應注意有無牙齦出血、鼻黏膜出血的發生，指導患者采用軟毛刷刷牙，避免摳挖鼻孔、牙簽剔牙等。行靜脈穿刺或肌內注射后需增加按壓止血時間，女性患者需注意月經量。本組患者中5例發生骨髓抑制，實驗室檢查：白細胞計數（2.23～2.89）×109/L，中性粒細胞絕對值（1.31～1.57）×109/L，遵醫囑給予重組人粒細胞刺激因子200 ug皮下注射，2天后血常規復查結果恢復正常。2例出現血小板計數降低，發生于第5療程，實驗室檢查結果為（89～93）×109/L，遵醫囑給予重組人白介素-11皮下注射對癥治療，3天后血常規復查結果恢復正常。

2.3.4 手足綜合征 口服阿帕替尼可誘發或加重手足綜合征，多在服藥后2～3周出現[14]。表現為手掌、足底感覺異常、紅腫、伴或不伴疼痛。而PD-1抑制劑亦可引起皮膚干裂癥狀[15]。因此，需指導患者用藥期間注意加強皮膚護理，避免摩擦、磕碰，避免接觸過熱、過冷的物品，以免錯誤判斷溫度造成燙傷或凍傷?？纱┐魇痔?、硅膠襪套等保護手足部皮膚。甘油甘草混合劑對手足綜合征具有良好的預防和治療作用[16]，可指導患者每日溫水浸泡手、足后，使用甘油甘草按摩以保持皮膚濕潤。出現手足綜合征癥狀時亦可涂抹皮炎平、派瑞松等皮質類固醇外用藥物輔助治療。本組患者共13例發生手足綜合征。其中3例為2級手足綜合征，皮膚改變并伴有疼痛，輕度影響日?；顒?，皮膚表面完整，每日2次給予患者甘油甘草進行濕敷治療，濕敷后每小時補涂1次進行常規保濕護理。于1周后患者手足綜合征癥狀降至1級，疼痛消失，僅存在感覺異常。13例均未影響后續治療。

2.3.5 皮疹 發生率為28%～37%，為PD-1抑制劑常見不良反應[17]，口服阿帕替尼也可使患者出現皮疹、瘙癢的皮膚不良反應[18]。本組共15例患者發生皮疹。8例為1級，表現為斑疹，斑疹區域＜10%全身體表面積（BSA），伴皮膚緊繃、瘙癢，患者需注意避免搔抓皮膚，以防皮膚破潰。采用中性無刺激的皮膚清潔劑清潔皮膚，浴后涂抹身體乳或凡士林加強皮膚保濕，給予患者口服氯雷他定對癥止癢治療，1周后患者主訴癥狀較前緩解。6例為2級，表現為大面積斑疹，斑疹區域10%～30% BSA，皮膚干燥伴脫屑，給予患處涂抹皮質類固醇藥物如皮炎平等對癥治療，指導患者不要自行撕去皮屑以免造成出血、破潰。著棉質、柔軟衣物，注意防曬，沐浴時避免水溫過高。過敏體質者避免食用羊肉、海鮮等易致敏食物。告知患者皮疹為自限性不良反應，用藥停止即可緩慢消失，不留瘢痕。特別是女性患者，加強心理護理，以免出現恐懼、抗拒用藥的情緒。經對癥處理后，6例患者皮疹均降至1級，未影響后續用藥。1例3級皮疹，遵醫囑暫停用藥，內服潑尼松聯合皮質類固醇軟膏外用對癥治療，于3周后皮疹降至1級，遵醫囑繼續用藥至療程結束，未再出現2級以上的皮膚反應。

2.3.6 毛細血管增生癥 即血管瘤，為PD-1抑制劑的不良反應之一[19]。于皮膚表面生長，可分布全身，大多為紅痣型或桑葚型，可破裂出血，但不累及內臟。嚴重時可遵醫囑予以激光或外科切除處理。本組3例患者出現此癥狀。2例為1級，表現為紅痣型，邊界清晰，最大直徑4 mm，未給予特殊處理。1例為2級，表現為桑葚型，最大直徑13 mm，偶有出血，向患者介紹毛細血管增生癥停藥后可自行消退，安撫患者情緒。指導患者注意保護局部皮膚，勿抓搔、摩擦，避免破損出血，出血部位及時給予局部消毒止血處理。定期隨訪，監測患者血管瘤直徑大小、部位。本組3例患者未予激光及外科切除處理，均未停止PD-1藥物治療，血管瘤于用藥停止后逐漸消退。

2.3.7 免疫相關性肺炎 為PD-1抑制劑的致命性不良反應之一,多發生于用藥后2～3個月內，常見癥狀為呼吸困難、咳嗽、發熱、胸痛，影像學可出現彌漫性或局灶性肺部浸潤影[20]。本組1例患者于第3療程結束后發生免疫相關性肺炎，達到3級，遵醫囑給予永久停藥?；颊哂诩抑谐霈F發熱、咳嗽、咳痰返院，實驗室檢查：白細胞11.45×109/L，中性粒細胞絕對值8.89×109/L，中性粒細胞百分比77.7 %，CT提示雙肺大面積間質改變，彌漫實變浸潤，雙側胸腔積液?；颊呷朐汉篌w溫波動在37.1～38.7℃，每日4次監測患者體溫，遵醫囑給予甲潑尼龍激素沖擊治療及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療?；颊吒邿?，囑其大量飲水，每日2 000 mL，進食高熱量、高維生素、高蛋白的半流質或流質飲食，補充機體需要能量。每日給予2次口腔護理，預防高熱引起的口腔潰瘍?；颊呖忍道щy，痰液黏稠，色黃，給予沐舒坦霧化吸入，每日2次。囑患者霧化時經口深吸氣，經鼻呼氣，有助于將藥液吸入肺深部，增加霧化效果，霧化后協助翻身拍背咳痰，幫助提高排痰效果。住院2周后患者體溫恢復正常，復查CT示雙肺浸潤較前吸收，胸腔積液較前減少，實驗室檢查：白細胞14.58×109/L，中性粒細胞絕對值9.9×109/L，中性粒細胞百分比67.9%，白蛋白39.2 g/L，均較前好轉，出院。出院后患者需遵醫囑口服醋酸潑尼松及莫西沙星治療。于5周后患者復查CT示雙肺浸潤緩解，未再用藥治療。

2.3.8 腎上腺皮質功能減退PD-1抑制劑的免疫不良反應可累及全身，可致腎上腺皮質功能減退[21]。本組1例患者于第4療程結束后發生腎上腺皮質功能減退，遵醫囑停藥?；颊呷朐簳r實驗室檢查：鈣2.08 mmol/L，鈉117 mmol/L，氯84 mmol/L，皮質醇1.93μg/dL，促腎上腺皮質激素1.65 pg/mL?；颊呱裰镜?，反應遲鈍，電解質紊亂，有心力衰竭的危險。遵醫囑行甲潑尼龍60 mg激素沖擊治療及靜脈營養補液對癥治療，給予心電監護監測患者病情變化，如有異常及時匯報醫生。指導患者少量多餐，多食富含鈉、鈣等微量元素的食物，如牛奶、雞蛋等，及時根據電解質變化調整飲食。提前告知患者電解質紊亂可能出現的癥狀及不適，如低鈣可致肌肉抽搐，出現時不要焦慮驚慌，補充電解質對癥治療后即可緩解，安撫患者情緒。1周后患者實驗室檢查：鈣2.38 mmol/L，鈉138 mmol/L，氯97 mmol/L，皮質醇2.23μg/dL,促腎上腺皮質激素1.99 pg/mL較前好轉，出院。出院后患者需每日口服醋酸潑尼松60 mg繼續進行激素沖擊治療?；颊呶丛傩蠵D-1抑制劑聯合阿帕替尼方案治療。

3 小結

PD-1抑制劑越來越多的用于更多病種的惡性腫瘤患者，PD-1抑制劑聯合阿帕替尼對晚期胃癌患者進行聯合用藥治療，效果顯著。但是其不良反應也是護理中應當注意與防護的。用藥前指導患者用藥注意事項并告知可能發生的不良反應，幫助患者積極應對，積極預防。用藥時監測患者情況，及時根據患者體質進行個性化的宣教指導。用藥后監測患者不良反應的發展與轉歸，及時給予對癥處理及心理支持，增強患者繼續治療的勇氣和信心，順利完成后續治療。