齊拉西酮聯合奧氮平治療難治性精神分裂癥患者的臨床療效及安全性分析

趙明宇

（沈陽市安寧醫院精神心理三科，遼寧 沈陽 110164）

精神分裂癥屬于常見精神疾病，患者可出現個人意識、感知覺、情緒和行為等多方面異常，難以區分想象和現實，從而易出現幻覺、妄想、抑郁等癥狀，導致難以融入正常社會[1]。目前，藥物是控制患者精神癥狀的重要手段，而對于難治性精神分裂癥（treatment resistant schizophrenia，TRS）患者而言，常規抗精神病藥物已難以穩定控制病情，患者易反復發作，增加臨床治療難度，加重家庭負擔。奧氮平屬于非典型神經安定藥，其口服吸收良好，用藥5～8 h 即可達到藥物峰值，可通過結合多巴胺、5-羥色胺和膽堿能受體，以發揮抗精神病作用，減輕患者臨床癥狀，改善精神狀態[2]。但TRS 患者單藥難以穩定控制病情，需聯合用藥以增強治療效果。齊拉西酮是第2 代非典型抗精神病藥，其對多種多巴胺和5-羥色胺受體均具有良好的親和力，可改善腦部神經遞質水平，抑制精神癥狀發作，且該藥對機體糖脂代謝影響小，耐受性良好[3]?；诖?，本研究選取本院收治的100 例TRS 患者作為研究對象，旨在分析齊拉西酮聯合奧氮平的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年7 月至2020 年5 月本院收治的100 例TRS 患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組50 例。對照組男29 例，女21例；年齡26～58 歲，平均（39.68±4.25）歲；病程4～12 年，平均（7.13±1.05）年；體重指數18～24 kg/m2，平均（20.79±0.68）kg/m2；受教育年限 6～15 年，平均（11.53±1.46）年。觀察組男27 例，女23 例；年齡25～59歲，平均（39.71±4.28）歲；病程4～13年，平均（7.16±1.08）年 ；體重指數 18～25 kg/m2，平均（20.82±0.71）kg/m2；受教育年限 6～15 年，平均（11.56±1.49）年。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：符合《難治性精神分裂癥的診斷與治療》[4]中相關診斷標準；經≥3種不同結構抗精神病藥物足療程治療效果欠佳；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）得分＞60分；患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：近1個月內使用過抗精神病藥物；肝腎功能嚴重損傷；存在急性心血管疾??；合并甲狀腺功能亢進；對本研究所用藥物過敏。

1.2 方法 對照組予以奧氮平片（常州華生制藥有限公司，國藥準字H20030512）口服治療，初始每天10 mg，后期可增至每天20 mg，單次加藥間隔24 h以上。觀察組在對照組基礎上加用鹽酸齊拉西酮膠囊（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20061142）口服治療，每次20 mg，每天2次，最大劑量不超過每次80 mg，每天2次。兩組均持續用藥3個月。

1.3 觀察指標 治療前和治療3個月后，比較兩組血清學指標和PANSS評分。①血清學指標：采集兩組空腹靜脈血3 ml，分離血清后，以化學發光法測定腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）水平，并以放射免疫法測定瘦素（Leptin）水平。②PANSS 評分：采用PANSS 評分評定兩組精神癥狀，量表包括3個維度，共30個條目，每個條目1～7分，包含陰性癥狀（7個條目，7～49分）、陽性癥狀（7個條目，7～49 分）、一般精神病理（16 個條目，16～112 分），總分210 分，分數越高表示患者癥狀越嚴重。③不良反應：包括失眠、頭痛、便秘。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清學指標比較 治療前，兩組BDNF、NGF、Leptin水平比較差異無統計學意義；治療3 個月后，兩組BDNF、NGF、Leptin 水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清學指標比較（）

表1 兩組血清學指標比較（）

注：BDNF，腦源性神經營養因子；NGF，神經生長因子；Leptin，瘦素

組別觀察組對照組t值P值治療3個月后13.28±1.58 11.02±1.43 7.499＜0.001例數50 50 BDNF（μg/L）治療前22.98±4.12 23.12±4.25 0.167 0.868治療3個月后37.58±4.68 33.09±4.53 4.875＜0.001 NGF（μg/L）治療前25.19±4.35 25.53±4.46 0.386 0.700治療3個月后43.25±5.03 39.17±4.89 4.113＜0.001 Leptin（μg/ml）治療前9.25±1.19 9.31±1.22 0.249 0.804

2.2 兩組PANSS 評分比較 治療前，兩組陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀評分比較差異無統計學意義；治療3 個月后，兩組陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS評分比較（，分）

表2 兩組PANSS評分比較（，分）

組別觀察組對照組t值P值例數50 50陽性癥狀治療前21.61±3.41 21.58±3.36 0.044 0.965治療3個月后11.13±1.24 12.68±1.31 6.076＜0.001陰性癥狀治療前22.67±4.25 22.71±4.23 0.047 0.963治療3個月后12.18±1.28 14.87±1.52 9.572＜0.001一般精神病理癥狀治療前30.47±4.74 30.58±4.67 0.117 0.907治療3個月后18.14±2.31 22.65±2.69 8.994＜0.001

2.3 兩組不良反應比較 對照組出現失眠2例、頭痛3 例、便秘1 例，不良反應發生率為12.00%（6/50）；觀察組出現失眠3例、頭痛4例、便秘1例，不良反應發生率為16.00%（8/50）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.332，P=0.564）。

3 討論

精神分裂癥發病復雜，臨床認為大腦結構和神經遞質變化是本病的重要病理基礎，且受遺傳、環境等多種因素影響，均可導致患者精神活動不協調，引起認知、行為和意志等多方面異常，誘發一系列精神癥狀[5-6]。奧氮平是治療本病常用藥物，其可選擇性作用于5-羥色胺2A 受體，并拮抗邊緣系統多巴胺2 受體，以減輕陰性和陽性癥狀，促進患者精神狀態穩定[7]。奧氮平還可加快前額葉皮層釋放多巴胺，促進大腦乙酰膽堿及去甲腎上腺素釋放，以改善患者注意力、記憶力，恢復認知功能。但TRS 病情更復雜，認知功能損害嚴重，單藥已難以穩定控制病情進展，且長期單藥對糖脂代謝存在一定影響[8]。

BDNF、NGF屬于神經營養素家族重要成員，其中BDNF 廣泛分布于中樞神經系統、周圍神經系統等區域，可增加突觸可塑性和神經發生率，加快神經元組織發育和生長；NGF可調節周圍和中樞神經元生長發育，延長神經元存活時間；當患者發病后，其腦部BDNF、NGF 水平明顯低于正常人[9-10]。Leptin 屬于蛋白質類激素，可參與機體糖脂代謝過程，能減少食物攝取，干擾脂肪細胞合成，減輕患者體質量。本研究結果顯示，觀察組BDNF、NGF、Leptin 水平高于對照組（P＜0.05），陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀評分低于對照組（P＜0.05），兩組均無嚴重不良反應發生，表明齊拉西酮聯合奧氮平可減輕TRS患者臨床癥狀，加快腦部神經元組織修復，改善病情進展，且不良反應少。齊拉西酮屬于新型抗精神病藥物，其對多種神經遞質均具有良好的親和力，可通過拮抗邊緣系統的多巴胺2 受體和中腦-皮質通路突觸前膜的5-羥色胺2A受體以控制患者陽性和陰性癥狀，減少運動障礙，且能激動5-羥色胺1A受體，改善患者認知功能，減少焦慮情緒[11-12]。齊拉西酮還可抑制突觸對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，以升高突觸間隙該類神經遞質濃度，發揮良好抗抑郁作用，阻止患者不良情緒產生，穩定患者情緒波動。此外，齊拉西酮可一定程度上引起患者厭食，加快脂肪分解，與奧氮平聯用后可協同增強抗精神病作用，加快患者精神狀態穩定，并利于減少奧氮平用量，降低奧氮平對機體糖脂代謝影響。

綜上所述，齊拉西酮聯合奧氮平可升高TRS患者 BDNF、NGF、Leptin 水平，促進腦部神經元組織生長，降低PANSS 評分，穩定精神狀態，且安全性高，值得臨床推廣應用。