某醫院心力衰竭住院患者沙庫巴曲纈沙坦的用藥分析

李秋鏡，郭 羽，趙燕菊，沈 磊*

（1.大理大學藥學院，云南 大理 671000；2.大理大學第一附屬醫院藥劑科，云南 大理 671000）

沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril-valsartan，商品名：Entresto）是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）纈沙坦構成的雙活性物質的共晶體（藥物體內過程優于復方制劑），是全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）〔1〕。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶活性增強利鈉肽系統和抑制腎素-血管緊張素系統活性來擴張血管，改善血管重構，被中外多個指南〔2-4〕推薦為射血分數低的慢性心力衰竭的首選藥。與抗心力衰竭的基石藥物血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）相比，ARNI的優勢在于多種機制治療心力衰竭，有效保護靶器官（尤其是腎臟），控制代謝水平，并在臨床試驗中使患者的主要復合終點（心血管死亡和心力衰竭住院）風險降低20%，全因病死率風險降低16%〔5〕。目前，沙庫巴曲纈沙坦已經被作為射血分數下降的心功能損傷合并腎功能損傷患者的基石藥物使用。該藥于2015年被美國食品藥品監督管理局批準上市，并于2017年在我國上市。盡管該藥在歐美國家得到廣泛使用，但是在我國的臨床應用資料較少。因此，本研究回顧性分析大理大學第一附屬醫院2020年6—12月住院患者使用沙庫巴曲纈沙坦的情況，以期為該藥的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過醫院信息系統調取2020年6—12月該院使用沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭住院患者的電子病歷資料，采集患者以下信息：①基本情況：患者性別、年齡、臨床診斷、住院科室及住院時間等；②用藥情況：適應證、禁忌證、起始劑量、維持劑量、與ACEI或ARB轉換情況、藥物不良反應等；③體征和實驗室檢查：左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血壓、肝腎功能及紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級等。

1.2 納入與排除標準納入標準：①年齡≥18歲者；②使用沙庫巴曲纈沙坦且有適應證，無絕對禁忌證者；③基本信息完整者。排除標準：①使用沙庫巴曲纈沙坦但存在絕對禁忌證者；②基本信息不全者；③死亡患者。

1.3 評價內容和合理性用藥評價標準結合沙庫巴曲纈沙坦藥品說明書和《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》〔3〕，對其臨床應用的合理性進行評價。評價內容為：①適應證；②禁忌證；③起始劑量；④與ACEI或ARB的轉換；⑤目標劑量達標：達藥品說明書最大劑量200 mg，bid，或用藥后血壓達標，即收縮壓（systolic blood pressure，SBP）控制在95～100 mmHg，或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）控制在60～65 mmHg；⑥療效分析：包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、SBP、DBP、心率、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐、血鉀；⑦藥品不良反應。合理性用藥評價標準見表1。

表1 沙庫巴曲纈沙坦合理性用藥評價標準

1.4 統計方法采用SPSS 23.0統計軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；計數資料以［n（%）］表示。

2 結果

2.1 患者基本情況2020年6—12月共317例住院患者使用沙庫巴曲纈沙坦，符合納入標準的有213例（占67.19%），其中男性154例（占72.30%），女性59例（占27.70%）；年齡19～87歲，平均年齡62.21歲；平均住院時間為（10.25±3.89）d。213例患者中171例（占80.28%）無相對禁忌證，42例（占19.72%）有相對禁忌證，其中血鉀＞5.4 mmol/L的有4例（占9.52%），eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的有13例（占30.95%），用藥時SBP＜95 mmHg有27例（占64.29%）（各類相對禁忌證患者有重復）。

2.2 用法用量（1）起始劑量：起始用藥劑量為150、100、50、25 mg的分別有1、26、119、67例。由于合理的起始劑量和用藥頻次為50 mg，bid，或100 mg，bid，因此起始劑量使用不合理的共有39例（占18.31%），其中使用150 mg的有1例（占2.56%）；應使用50 mg的患者但實際使用25 mg或100 mg的分別有15例（占38.46%）和4例（占10.26%）；應使用100 mg的患者但實際使用50 mg或25 mg的有19例（占48.72%）。（2）用藥頻次：qd和bid用藥的分別有10例和203例，用藥頻次不合理的有10例（占4.69%），均為qd用藥。見表2。（3）目標劑量達標情況：靶劑量不達標的高達173例（占81.22%），達標的僅40例（占18.78%），均為用藥后血壓值達標，無最大劑量達標（達到200 mg），其中SBP控制在95～100 mmHg的有21例（占52.50%），DBP控制在60～65 mmHg的有19例（占47.50%）。（4）使用ACEI或ARB后轉換為ARNI的時機：住院期間使用ACEI或ARB再轉換為ARNI的患者有93例（占43.66%），其中轉換不合理的有28例（占30.11%）。不合理轉換用法中，與ACEI聯用間隔不到36 h有23例（占82.14%），與ARB聯用間隔不到24 h有5例（占17.86%）。

表2 沙庫巴曲纈沙坦用法用量（n＝213）

2.3 療效對比（1）心功能：與給藥前相比，有適應證而無相對禁忌證患者使用沙庫巴曲纈沙坦后，BNP（輔助判斷慢性心力衰竭的嚴重程度）、SBP、DBP和心率均顯著下降（P＜0.05），表明這些患者的心力衰竭程度得到改善；而有適應證且有相對禁忌證患者使用藥物后僅心率有較明顯下降（P＜0.05），其余心功能指標無明顯變化，說明這些患者用藥后對改善心功能受益有限。見表3。（2）腎功能：與給藥前相比，使用沙庫巴曲纈沙坦后，有適應證而無相對禁忌證患者的血鉀含量有較明顯上升（P＜0.05），而有適應證且有相對禁忌證患者的eGFR水平顯著上升（P＜0.05），血肌酐值卻顯著下降（P＜0.05），說明藥物能改善有相對禁忌證患者的腎功能指標。見表4。

表3 心功能指標

2.4 不良反應213例患者中發生藥品不良反應的有49例（占23.00%），其中無相對禁忌證者35例（35/171，占20.47%），有相對禁忌證者14例（14/42，占33.33%），說明有相對禁忌證患者發生不良反應的比例較高。不良反應類型包括：低血壓40例（占81.63%），高鉀血癥4例（占8.16%），腎功能損害5例（占10.20%），皮疹1例（占2.04%）（各類不良反應有重復計數），說明低血壓發生率最高。發生低血壓的患者中無相對禁忌證者29例（29/171，占16.96%），有相對禁忌證者11例（11/42，占26.19%）；發生高鉀血癥的患者中無相對禁忌證者3例（3/171，占1.75%），有相對禁忌證者1例（1/42，占2.38%）；發生腎功能損害的患者中無相對禁忌證者3例（3/171，占1.75%），有相對禁忌證者2例（2/42，占4.76%）。

3 討論

3.1 適應證和禁忌證沙庫巴曲纈沙坦推薦用于NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級，且LVEF≤40%的患者。多項研究〔6-8〕證實，沙庫巴曲纈沙坦也可使LVEF＞40%的心力衰竭患者受益，但還沒有相關指南推薦。本研究納入的213例有適應證患者中42例存在用藥相對禁忌證。用藥期間有12例患者因低血壓停藥，其中無相對禁忌證者8例（8/171，占4.68%），有相對禁忌證者4例（4/42，占9.52%）；有1例因血肌酐增高停藥，為有相對禁忌證患者。心功能指標、腎功能指標和不良反應的結果表明，用藥后，存在相對禁忌證患者的心功能改善不明顯，但腎功能有一定改善，同時不良反應的發生率和停藥比例均高于無相對禁忌證患者。因此，應根據患者的自身條件和用藥目的對有適應證患者用藥，以確?；颊叩挠盟幨芤婕鞍踩?。

3.2 用法用量本研究納入病例中初始劑量不合理的有39例（占18.31%），而靶劑量不達標（包括血壓不達標）的高達173例（占81.22%）。從用法用量來看，多數患者用藥起始劑量偏小，目標劑量達標率較低。分析不合理用藥原因可能為：患者用藥前的血壓、腎功能等指標差異大，使得醫生用藥較為保守，且患者的依從性也較差，故藥物治療很難達到目標〔9〕。有研究〔10〕表明，低劑量的沙庫巴曲纈沙坦雖不能使患者達到目標維持劑量，但能使其心血管受益。本研究結果說明對于有適應證而無相對禁忌證的患者，盡管部分患者的用法用量不合理，但是藥物治療后，患者心功能指標均降低，其心力衰竭癥狀也得到改善。在抗心力衰竭藥物轉換使用方面，沙庫巴曲纈沙坦與ACEI聯用可增加血管神經性水腫的發生風險，故與ACEI類藥物轉換須間隔至少36 h〔11〕；此外，沙庫巴曲纈沙坦具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，與ARB類藥物轉換須間隔24 h〔12〕。本研究中，213例有適應證患者中有93例存在沙庫巴曲纈沙坦與ACEI或ARB轉換的情況，轉換不合理的有28例，提示臨床轉換使用沙庫巴曲纈沙坦仍存在不合理情況，應按照指南推薦用法用藥以減少藥物相互作用。

3.3 療效根據統計結果，有適應證而無相對禁忌證患者用藥后心功能改善明顯優于有相對禁忌證患者；而有相對禁忌證患者的腎功能改善優于無相對禁忌證患者。引起這些差異的原因可能與患者的病理條件、藥物的用法用量有關，但具體因素還須進一步探究。

3.4 不良反應沙庫巴曲纈沙坦最常見的不良反應是血管神經性水腫、低血壓、高血鉀、咳嗽、頭暈和腎功能損害。此外，還可能與癡呆相關認知障礙發生有關〔13〕。本研究213例有適應證患者中發生藥品不良反應的有49例，有相對禁忌證患者發生率高于無相對禁忌證患者，發生類型以低血壓占比最高，其次是腎功能損傷。提示臨床使用該藥時應密切關注患者的血壓狀態和腎功能指標，并做好相應對策。

沙庫巴曲纈沙坦作為治療心力衰竭的新型藥物，可有效保護靶器官，控制代謝水平，使患者的終點（心血管死亡和心力衰竭住院）發生風險降低。該藥在我國的臨床應用經驗有限，應加以總結和調整。該院用藥不合理現象主要表現在有適應證患者中存在相對用藥禁忌證、初始給藥劑量偏低、靶劑量達標率低、藥物轉換時機不適宜等方面，故臨床使用時應充分評估患者的病理條件，合理選擇用藥劑量并注意藥品不良反應，以達到臨床預期的治療獲益。