青年乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭預后危險因素分析和預后模型建立

吳 靜，劉荷蕾，夏 紅，楊 強，時志鵬，鄧 敏，雷 宇

1. 重慶醫科大學附屬大足醫院、重慶市大足區人民醫院感染科，重慶 402360

2. 重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶 400010

HBV 感染呈世界性流行，影響了超過2.57 億人［1］。目前我國一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HbsAg） 流 行 率 為5%～6%，慢性HBV 感染者約有7 000 萬例，其中慢性乙型肝炎患者有2 000 萬～3 000 萬例［2］。2014 年中國疾病預防控制中心的一項流行病學調查研究顯示，我國15～29 歲人群HBsAg 流行率為4.38%［3］，可見我國青年HBV 感染患者數量龐大。

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝衰竭中較常見的類型，是在慢性肝病基礎上由各種誘因引起以急性黃疸、凝血功能障礙為表現的綜合征［4］，其并發癥多、病死率高、住院花費高、住院時間長［5-6］，內科治療尚缺乏特效藥物和手段，肝移植是其治療的有效方案，但是因為供肝困難、手術花費較大及手術風險較高，臨床應用受限。因此臨床上強調在肝衰竭診斷明確后進行動態評估，采取綜合治療措施，同時提前篩選出肝移植候選人群，以降低病死率、提高生存率。既往有多種研究模型如終末期肝病模型（model for endstage liver disease，MELD）、MELD 聯 合 血 鈉、整合MELD 模型、皇家醫學院醫院標準、序貫器官衰竭評估、慢性肝衰竭聯盟-器官功能衰竭評分等［7-9］，但這些評分系統多由西方學者提出，用于判斷我國HBV-ACLF 患者預后的準確性較低，且這些評分系統針對的是全年齡段人群。

既往有學者就我國老年肝衰竭患者的預后進行了研究［10］，但針對青年人群肝衰竭預后危險因素的研究尚缺乏。青年人群在社會各行各業扮演重要角色，又是家庭的重要支撐，因此罹患肝衰竭對這部分患者及其家庭無疑是沉重的打擊。本研究運用二元logistic 回歸方法分析青年HBV-ACLF患者預后的影響因素并建立預后模型，旨在為青年HBV-ACLF 的預后判斷提供依據。

1 資料和方法

1.1 病例資料 回顧性選擇2019 年1 月至2021 年3 月于重慶醫科大學附屬第二醫院和重慶醫科大學附屬大足醫院感染科住院并明確診斷為HBV-ACLF的青年患者113 例。納入標準：（1）HBV感染診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［11］中慢性HBV 感染的診斷標準；（2）ACLF 診斷符合我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》［4］中ACLF 診斷標準，即慢性肝病基礎上黃疸迅速加重（血清總膽紅素≥171 μmol/L 或每日上升≥17.1 μmol/L）且有出血表現（國際標準化比值≥1.5）；（3）年齡為15～44 歲，符合WHO 2012 年提出的對于青年人群的劃分標準［12］。排除標準：（1）合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或其他病毒（如HIV、EB 病毒及巨細胞病毒）感染者；（2）合并肝細胞癌或肝外嚴重疾??；（3）合并酒精性肝??；（4）合并藥物性肝炎；（5）合并自身免疫性肝病或遺傳代謝性肝??；（6）妊娠期或哺乳期；（7）臨床資料不完整者。

1.2 研究方法 采用回顧性隊列研究方法，收集患者初次住院的臨床資料（包括性別、年齡、乙型肝炎家族史、是否抗HBV 治療、是否合并肝硬化）、各項實驗室指標（包括肝功能、血常規、腎功能、電解質、心肌酶譜、凝血功能、乙型肝炎病毒學、免疫學、降鈣素原、甲胎蛋白）及住院期間肝衰竭相關并發癥發生情況（包括自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等）。本研究通過重慶醫科大學附屬大足醫院倫理委員會審批。

1.3 治療方法 所有患者均接受標準內科治療，包括臥床休息、肝臟支持治療、補充能量和維生素、靜脈輸注白蛋白或血漿、維持水電解質平衡，相關并發癥預防和治療原則參照文獻［13］，抗病毒治療根據患者意愿及HBV-DNA復制水平選擇恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、富馬酸丙酚替諾福韋。

1.4 療效判定標準和分組 以入院后經過積極內科治療后轉歸為判定標準，根據入院后治療好轉出院及入院后治療期間死亡或出院后電話隨訪12 周內死亡將患者分為存活組和死亡組。好轉：患者肝衰竭癥狀、體征明顯改善或基本消失，肝功能指標明顯緩解（總膽紅素降至正常參考值上限的5 倍以下、國際標準化比值＜1.5 且各類指標出院后隨訪無明顯波動）。死亡：患者肝衰竭癥狀、體征較治療前無改善，肝功能恢復較差（總膽紅素仍≥正常參考值上限的5 倍、國際標準化比值≥1.5），并且院內死亡或出院后12 周內死亡。

1.5 統計學處理 應用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。對兩組間差異有統計學意義的變量首先進行多重共線性檢測以排除存在嚴重共線性的變量，然后將其余變量納入二元logistic 回歸模型進行多因素分析，確定青年HBV-ACLF 患者預后的獨立危險因素。使用多因素分析中差異有統計學意義的變量建立預后模型，使用Hosmer-Lemeshow 檢驗分析模型擬合優度，采用ROC 曲線評價預后模型對青年HBV-ACLF 患者預后的預測價值。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 患者基線指標與預后的相關性分析 113 例青年HBV-ACLF 患者中男88 例、女25 例，年齡為33.00（27.00，40.00）歲。存活組49 例，死亡組64 例，病死率為56.64%（64/113）。死亡組患者白細胞計數、中性粒細胞比例、血鉀、凝血酶原時間、國際標準化比值、肌酸激酶同工酶、降鈣素原、乙型肝炎e 抗原（hepatitis B e antigen，HbeAg）定量及HBV-DNA 定量均高于存活組，白蛋白、血鈉、甲胎蛋白均低于存活組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 死亡組與存活組青年乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者臨床基線指標比較

2.2 青年HBV-ACLF 患者預后影響因素的多因素分析 首先對兩組間差異有統計學意義的指標進行多重共線性診斷，凝血酶原時間和國際標準化比值2 個指標存在嚴重共線性問題（容忍度、方差膨脹系數分別為0.01、51.44 和0.02、50.95），予以剔除。將其余10 個變量納入二元logistic 回歸模型進行多因素分析，連續性變量以原始數值輸入，對分類變量進行賦值，其中HBV-DNA 定量≥1×106IU/mL 賦值1，＜1×106IU/mL 賦值0，HBeAg 定量陽性賦值1、陰性賦值0。多因素分析結果顯示，HBV-DNA 定量≥1×106IU/mL（OR＝19.85，P＜0.05）、低白蛋白（OR＝0.71，P＜0.05）和 低 甲 胎 蛋 白（OR＝0.58，P＜0.05） 是 青 年HBV-ACLF 患者預后的獨立危險因素（表2）。

表2 青年乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者預后多因素二元logistic 回歸分析

2.3 預后模型的建立 根據多因素二元logistic 回歸系數及常數項建立青年HBV-ACLF 預后模型：P預后＝1/（1+e-X），其 中X＝5.82+2.99×HBVDNA 定量（≥1×106IU/mL 為1，＜1×106IU/mL為0）-0.35×白蛋白（g/L）-0.54×甲胎蛋白（ng/mL）。Hosmer-Lemeshow 檢驗提示該預后模型擬合良好（χ2＝4.16，P＝0.84）。ROC 曲線（圖1）分析顯示，該模型預測青年HBV-ACLF 預后的AUC 值為0.98（95%CI0.97～1.00，P＜0.001），表明該預后模型預測效果較好。以約登指數最大值對應的P預后＝0.892 作為模型預測診斷的臨界值，其對應的特異度為93.9%，靈敏度為95.3%。

3 討 論

ACLF 為臨床危急重癥，治療難度大、預后差，盡管科研人員及臨床醫師做出不懈努力，該病的病死率仍較高。在本研究中青年HBV-ACLF 患者病死率高達56.64%，與既往研究［14］報道相似。鑒于肝衰竭病情進展迅速及其不可預測的預后特點，準確的預后評分是優化臨床治療策略的前提，現有肝衰竭預后模型大多建立在酒精性肝病和/或丙型肝炎患者基礎之上，其用于預測HBV 相關肝衰竭的準確性尚存在爭議。

本研究對34 種可能影響HBV-ACLF 患者預后的臨床指標進行單因素分析，發現白細胞計數、中性粒細胞比例、血鈉、血鉀、甲胎蛋白、降鈣素原、白蛋白、凝血酶原時間、國際標準化比值、肌酸激酶同工酶、HBV-DNA 定量及HBeAg 定量可能與預后有關；再將這些指標納入多因素二元logistic 回歸分析，發現低甲胎蛋白、HBV-DNA 定量≥1×106IU/mL 及低白蛋白為青年HBV-ACLF 患者預后的獨立危險因素，ROC AUC 值達到0.98，高于既往研究［15-16］，提示該模型具有較好的臨床預測價值。既往研究多得出總膽紅素、肝衰竭相關并發癥（肝性腦病、腹水、自發性細菌性腹膜炎等）、凝血功能為預測肝衰竭預后的獨立因素［10,13-14,17］，但本研究發現甲胎蛋白、HBV-DNA 定量及白蛋白是HBV-ACLF 預后的獨立影響因素，這是本研究與既往研究最大的不同。分析原因可能與本研究納入相關實驗室指標為患者入院時的初始值有關，死亡組患者住院期間部分指標如凝血酶原時間、國際標準化比值及總膽紅素等可能持續升高。

甲胎蛋白是一種常見的糖蛋白，由胚胎時期肝臟合成，胎兒出生后血液內甲胎蛋白便會逐漸流失，正常人血清內甲胎蛋白含量通常較低，其升高多見于肝細胞癌、肝硬化及肝炎后肝細胞再生。研究表明，甲胎蛋白能反映肝細胞再生的能力、預測肝衰竭后受損肝細胞的恢復水平［18-19］。本研究結果顯示存活組患者甲胎蛋白水平高于死亡組（P＜0.01），且多因素分析顯示低甲胎蛋白是青年HBV-ACLF 預后的獨立危險因素，與既往文獻［20］報道一致。還有學者認為入院時較高的甲胎蛋白水平及入院后7 d 甲胎蛋白的動態升高均與患者的快速恢復獨立相關［21］。

除了 球蛋白由單核巨噬細胞系統（非肝細胞）合成外，其他血漿蛋白包括白蛋白均在肝臟合成。白蛋白的半衰期為15～19 d，且肝臟具有強大的代償能力，因此只有當肝臟損害達到一定程度時才會出現白蛋白水平的變化。本研究中死亡組患者白蛋白水平低于存活組（P＜0.01），提示死亡組患者肝臟儲備功能更差、肝細胞損害更嚴重，與既往研究［22］報道一致。

HBV-DNA 定量與患者體內HBV 復制活躍程度相關，長期的高HBV 載量與患者發生肝硬化及肝細胞癌有關，還可導致HBV-ACLF 患者體內產生過強的免疫應答，使大量的肝細胞壞死，與肝衰竭患者預后直接相關。Jeng 等［23］研究發現HBVDNA 含量是預測慢性乙型肝炎急性加重患者肝功能失代償的獨立危險因素，Hsu 等［24］觀察到治療前HBV-DNA 水平與死亡風險相關。在本研究中，死亡組患者比存活組具有更高的HBV-DNA 含量（P＝0.04），且為HBV-ACLF 不良預后的獨立危險因素，與既往研究結果［22-23］一致；本研究結果顯示，高HBV-DNA 定量的OR較大（19.85），更加凸顯入院時HBV-DNA 定量水平在預測青年HBV-ACLF患者預后中的作用。

青年患者預期壽命較長，身體各器官功能代償能力均較中老年人群強大。甲胎蛋白可反映肝臟再生能力，白蛋白反映肝臟合成功能，通過本研究結果可見，HBV-DNA 定量與機體自身免疫反應強弱有關，若青年HBV-ACLF 患者入院時甲胎蛋白未升高或僅輕度升高、白蛋白明顯下降且有較高的HBV-DNA 定量水平，往往預示該患者預后不良，可優先將其列入肝移植名單，以改善預后、降低病死率。

綜上所述，本研究結果表明血清白蛋白、甲胎蛋白及HBV-DNA 定量是青年HBV-ACLF 預后的獨立影響因素，并建立了預后模型；該模型的預測價值較高，可為青年HBV-ACLF 患者是否提前行肝移植準備提供臨床參考依據。在肝衰竭患者診斷明確后對其進行動態評估以采取綜合治療措施，并提前篩選出肝移植候選人群，有助于降低肝衰竭病死率、提高生存率。本研究樣本量小，且為回顧性分析，所得結論仍需要更大樣本量的前瞻性研究驗證，以更好地服務于臨床。