兒童腎臟移植中需要關注的供體因素

許陳誠 姜大朋

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心普外科，上海200127

腎臟移植是終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的最佳治療方案，能夠改善患兒的生活質量并延長生存期［1］。目前，腎臟移植供需差距的不斷擴大是一個亟待解決的難題，而合理擴大供體庫是較為理想的解決方法。與成人受體相比，兒童受體具有不同的生理特點，對供體血型和人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型等方面的要求較成人更高，對供體年齡、供體質量、供腎質量的要求也較成人嚴格［2］。不同的供體因素，如供腎的來源（活體/尸體器官）、供腎大小、HLA相容、供體年齡等因素都會對兒童腎移植的長期預后產生影響，對于兒童受體，需要著重考慮供腎的長期存活率，盡可能降低移植風險。隨著免疫抑制劑的應用，腎移植供體的選擇范圍逐漸由同卵雙胎擴展到血型相容的非親屬個體［3］。據全國兒科透析網絡（International Pediatric Dialysis Network-China，IPDN-China）統計，截至2016年底，我國接受各類腎臟替代治療的ESRD患兒共578例（其中49%接受腎臟移植）［4］。獲取腎臟移植治療權利不平等的現象明顯，特別是兒童腎移植，約5%的國家無法使兒童獲得長期的腎替代治療［5］。

一、器官捐獻來源

器官捐獻來源多樣，相比于尸體器官捐獻，活體器官捐獻的長期存活率更高［6］。在美國及其他器官捐獻法律完善的國家，兒童在等待名單上具有優先級，小于18歲的兒童等待尸體器官捐獻的平均時間是6～12個月，而大于18歲的患者則需要等待3～5年［7］。如果只有一名匹配的潛在活體腎臟供體，兒童應該首先接受活體器官移植還是尸體器官移植仍不明確。大多數接受腎臟移植的兒童受體最終需要接受再次移植。若先移植尸體來源腎臟，兒童可在相對較短的時間內獲得高質量的器官，但潛在供體隨著兒童受體年齡的增長可能會出現健康問題，增加受體再移植的可能性［8］。

（一）活體器官移植

在美國，自2005年“小于35歲的尸體來源腎臟優先移植給小于18歲兒童”的政策發布后，活體捐獻比例從60%降至40%以下。在一些歐洲國家，活體捐獻比例甚至低于20%［9］。在一些沒有死亡捐獻政策的發展中國家，活體捐獻比例則較高［10］?；谀挲g、性別、HLA匹配情況及體型的移植物生存期算法已經運用于活體捐獻腎移植。通過了解受體和供體的特點，該算法有助于評估受體長期預后并且選擇合適的供體，臨床研究結果顯示，男性供體、較高的HLA匹配度以及供受體身材差異小與更高的存活率存在相關性［11］。

1.腎臟配對捐獻 移植腎臟供求失衡增加了非親緣供體、受體的配對數量。對有移植意愿但與供體配型失敗的ERSD患兒，可考慮腎臟配對捐獻。對于年輕受體，可通過配對捐獻尋找相應年齡供體?；加羞z傳性疾?。ㄈ缍嗄夷I）而不能接受親屬移植物的患兒，可接受非親屬捐獻腎移植。與供體不匹配的高敏感患兒移植前需接受脫敏治療，移植后需接受更高強度的免疫抑制治療，而配對捐獻移植提供了一個與免疫風險較低供體配對的機會，從而降低免疫風險［12］。

2.兒童活體捐獻 兒童活體捐獻移植數量很少。目前，是否允許未成年人進行活體器官捐獻仍存在爭議［13］。特殊情況下，當兒童供體能夠理解捐獻的含義，完善適當的流程后可考慮進行腎移植。美國兒科學會制定的指南強調，應考慮小兒活體腎臟供體需要滿足的條件：①供體和受體都受益；②供體的手術風險極低；③沒有其他尸體或活體捐獻可能；④供體未經脅迫，自愿同意捐獻；⑤供體情感和心理風險均已最大程度降低［14］。

（二）尸體器官移植

尸體器官即供體腦/心臟死亡后的器官。標準供體的判定標準為：生前無高血壓、糖尿病，血清肌酐小于1.5 mg/dL，且年齡小于50歲。通常供者的死亡原因與創傷有關，這類存活期更長的器官將優先給予兒童。若供體年齡大于60歲，或年齡在50～59歲之間，且符合“高血壓”“血清肌酐大于1.5 mg/dL”“因腦血管意外死亡”中的2項，則被定義為擴展標準供體［15］。

1.腦死亡后的捐獻 大部分兒童接受的移植器官來自于標準供體。此時供體的心臟仍保持功能，并使用呼吸機維持呼吸狀態。心臟的跳動有助于維持重要臟器的血液灌注［16］。

2.心臟死亡后的捐獻 心臟死亡后的器官損獻是長期等待腎源兒童的重要器官來源［17］。如果熱缺血時間超過48 min，移植腎功能延遲恢復的風險將較高［18］。心臟死亡供體腎臟的冷缺血時間如果大于12 h，器官功能丟失的風險增加。通常心臟死亡供體來源的腎臟發生臟器無功能或功能延遲恢復的概率更高［18］。但如果熱缺血時間短，心臟死亡供體供腎對于兒童受體仍有價值。在英國，1.2%的兒童移植供腎來源于心臟死亡供體，其中25%發生臟器功能延遲恢復［19］。與腦死亡供腎相比，心臟死亡供腎出現移植物無功能的概率更高［20］。但是隨著器官保存技術的改進，心臟死亡供腎的生存期有望延長。

（三）其他非標準供體

對于長期等待腎源的兒童來說，可以考慮接受既往健康、現患有急性腎損傷（肌酐＞1.5 mg/dL）的供體的腎臟。如果供體不需要行透析治療，這些腎臟有70%～75%的可能完全恢復［20］。35～49歲活體供腎移植存活率最高，但在選擇有限的情況下，如果供腎冷缺血時間短，大于60歲的健康活體供腎或尸體供腎也可以考慮［21］。

二、移植腎大小

（一）成人腎臟

兒童受體很難找到大小合適的腎臟，使用成人腎臟是長期以來的慣例，且預后更好［22］。成人腎臟原本處于高血流量的狀態，移植入小兒體內后，處于相對低心輸出量及低血容量狀態。當兒童受體處于低血容量狀態時，成人腎臟低灌注損傷的風險更高，可能導致急性血管損傷、腎血管血栓或移植失?。?2］。一般接受成人腎臟移植的兒童受體體重應大于15 kg。盡管存在這些風險，但5歲以下接受腎移植兒童的移植物存活率是很高的。

（二）兒童腎臟

美國器官獲取移植網絡相關數據表明：2018年18歲以下兒童供體有837例（占總捐獻數的8.5%），其中有300例供體小于5歲。大部分兒童腎臟移植給了成人受體。既往認為移植兒童腎臟發生移植物血栓及移植物功能丟失的風險較高，有研究發現在具備經驗的移植中心，將兒童腎臟移植入相應年齡的兒童受體后，短期及長期預后均良好［23］。有中心分別使用極低體重兒（1.9～4.4 kg）供體的胸主動脈和遠端腹主動脈作為流入、流出道，有效避免了血管血栓的形成，隨訪1～1.5年效果良好［24］。

我國多項單中心研究發現，移植腎功能丟失的主要原因為移植物血栓形成、排斥反應及原發疾病復發。受體死亡原因主要為感染（肺部感染及供體來源感染）。與成人腎臟相比，將兒童腎臟移植給兒童受體發生急性排斥反應的概率較高，但兒童腎臟具有適應性生長、功能不斷增強的長期優勢，因此應就手術方式、供體年齡下限、極低齡兒童受體腎移植等方面進行安全的探索［25-26］。

三、腎移植相關風險

傳染性疾病可通過器官移植傳播，且在兒童中已有相關案例報道［27］。2005—2012年，供體來源的感染案例有所增加［28］。隨著供體庫擴大，已出現來自溺水患兒供肺和供肝的器官移植案例，在移植術后應給予預防性抗感染治療，積極監測感染情況，根據病原體調整抗生素［29-30］。對于溺水兒童腎臟移植，有研究報道存在感染賽多孢子菌病和發生膿毒性休克的風險［31-32］。在進行移植前，對潛在供體及受體進行篩查是重要的預防手段。所有受體在接受移植前應接種相關疫苗。

（一）細菌感染

腎移植中細菌感染約占供體來源感染的15.5%，其中以結核分枝桿菌和銅綠假單胞菌最為常見［28］。需要常規篩查結核、梅毒以及地方流行性傳染病。受體感染的危險因素包括輸血史、腹膜感染或泌尿道感染，多重耐藥菌可能會增加受體嚴重感染的風險［33］。

（二）病毒感染

需常規評估巨細胞病毒和EB病毒感染。核酸擴增測試檢測乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染可以縮短檢出時間［34］。供體死亡前多次輸血也可能導致血液中存在少量滴度的病毒。供體死亡后，短時間無法獲得其詳細既往病史，而家屬也未必能夠完全了解供體情況，因此需要跟進相關病原學檢測結果。

感染高風險供體指攜帶有傳播血源性病毒（如丙肝病毒、艾滋病病毒和乙肝病毒）風險的器官供體。應特別留意已知母親患有乙肝、丙肝或艾滋病的18個月以下的兒童供體以及在過去12個月內曾有如下行為的供體：①與其他男性發生過性行為的男性（men who have sex with men，MSM）；②與MSM發生過性行為的女性；③與已知患有艾滋病、乙肝或丙肝的人發生過性行為者；④非醫療目的使用非法藥物，或與已知使用非法藥物的人發生過性行為者；⑤賣淫者；⑥被診斷為梅毒、淋病、衣原體感染或生殖器潰瘍或已經接受治療者；⑦母親已確診艾滋病但仍進行母乳喂養的兒童；⑧進行過血液透析者。

（三）真菌感染

假絲酵母菌、絲狀真菌及新型隱球菌為常見的供體來源真菌感染。假絲酵母菌陽性的供體經過抗真菌治療后可考慮器官捐獻［35］。應常規進行腎臟保存液的真菌培養，及時予抗真菌治療可以延緩或避免嚴重的血管并發癥［36］。

死于缺氧的男性是感染傳播風險較高的一類供體，但由于這類供體患有糖尿病和高血壓的可能性較低，所以腎臟的質量通常很高［37］。與成人受體相比，接受感染高風險供體的器官對于兒童受體而言并不能帶來生存益處。但拒絕感染高風險供體會增加等待時間［38］。病毒性疾病的傳播風險＜1%，鑒于乙型肝炎和丙型肝炎治療的最新進展，可基于個體情況移植感染高風險供體的腎臟。

四、腎移植預后相關供體因素

（一）冷缺血時間和機器灌注

供體器官開始冷灌注到移植入受體，開放血供前的時間被稱為冷缺血時間。這期間器官被保存在低溫生理溶液中。冷缺血時間長（尤其是超過30 h）會增加中期移植物功能衰竭的風險［39］。低溫機械灌注是指使用持續性、脈沖式低溫生理溶液灌注移植物血管。與傳統的靜態保存方式相比，低溫機械灌注能夠降低尸體腎臟移植后腎功能延遲恢復的發生率。近期，低溫機械灌注已成為荷蘭保存尸體供腎的標準保存方法［40］。

（二）HLA配型

多項研究證實較高的HLA錯配程度限制了移植物的長期存活率［41］。與只有0～1個HLA錯配的尸體腎臟相比，帶有4～6個HLA-A＋B＋DR錯配的活體腎臟移植的存活率顯著降低，HLA B和DR錯配與生存期降低相關［42］。HLA錯配是移植失敗的一個強有力預測因素，每一個HLA錯配都會增加移植失敗的風險［42］。HLA配型不良與慢性排斥反應相關，這是移植物功能丟失的主要原因［43］?；趯λ蠬LA等位基因完整氨基酸序列的認識，結合HLA抗體特異性分析，HLA在結構層面的匹配能減少供體特異性抗體的誘導，有助于高敏患兒接受移植［42］。

五、總結

近幾十年來，兒童腎臟移植的存活率有了很大的提高，活體腎臟的移植物存活期優于尸體腎臟。雖然腎臟移植有多種供體選擇，但如何長期維持腎臟功能以及因慢性腎臟疾病增加導致的腎源短缺仍然是臨床上面臨的重大難題。此外，終身使用免疫抑制劑增加了感染及惡性腫瘤的發生風險，影響受體生存。提高對器官捐獻的認識，改進器官保存技術，使用靶向免疫抑制劑治療以及再生技術可能會為兒童腎臟移植帶來新的希望，并改善ESRD患兒的生活。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索、數據收集與分析、論文結果撰寫為許陳誠，論文調查設計、論文討論分析為姜大朋