小劑量秋水仙堿聯合非布司他治療高尿酸血癥痛風的效果及對疼痛程度、炎性因子的影響

雷雨欣，劉 萍，張 薇，王 婷，史麗娜，陳 光，和一之，朱君玲

近年來,高尿酸血癥的發病率明顯升高[1]，主要原因為尿酸來源增加(如食用大量高嘌呤食物)或排出減少(多為腎臟功能障礙引起)，導致尿酸在體內蓄積，可生成尿酸鹽結晶，在關節和軟組織中沉積，進而導致痛風，因此高尿酸血癥是導致痛風發生的關鍵因素[2]。痛風多以關節紅、腫、熱、痛為典型表現，病程較長，難以治愈，容易并發其他臟器功能損害[3]。針對高尿酸血癥痛風的治療主要以降低血尿酸(BUA)水平為目標，目前臨床用于降低BUA的藥物主要包括抑制尿酸生成藥和促進尿酸排泄藥[4]。非布司他是目前廣泛應用于治療高尿酸血癥痛風的藥物，可降低BUA水平，且不良反應較少[5]。秋水仙堿是一種生物堿，研究發現其治療痛風效果顯著，但有一定的毒性，不宜大劑量應用[6]。本研究探討小劑量秋水仙堿聯合非布司他治療高尿酸血癥痛風的效果及對疼痛程度、炎性因子水平的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究回顧性分析我院2018年3月—2021年3月就診的高尿酸血癥痛風150例的臨床資料。納入標準：患者參照痛風的臨床診斷標準[7]，男性BUA水平>420 μmol/L，女性>360 μmol/L；年齡35～71歲；患者善于溝通，配合度高。排除標準：嚴重肝腎功能不全的患者；對研究中的藥物有嚴重不良反應或過敏者；妊娠期或哺乳期女性；其他因素引起的繼發性痛風患者；惡性腫瘤患者。根據治療方法分為觀察組和對照組各75例。2組性別、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組高尿酸血癥痛風一般資料比較

1.2方法 對照組采用非布司他片(帝人制藥，國藥準字H20130010)40 mg口服，1/d，治療6個月。觀察組在對照組基礎上加用秋水仙堿片(云南昊邦制藥公司，國藥準字H53021798 )0.5 mg飯后口服，2/d，療程為6個月。2組治療過程中均避免高嘌呤飲食，保持適量運動，養成良好的生活習慣。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效：治療6個月后根據痛風癥狀緩解情況和BUA水平進行療效評定[8]。顯效：治療后患者關節疼痛明顯緩解，BUA水平明顯下降；有效：治療后患者關節疼痛有所緩解，BUA水平有一定程度下降；無效：治療后患者關節仍有明顯疼痛，BUA水平未見明顯變化?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2疼痛程度評價：本研究采用視覺模擬評分法(VAS)[9]記錄患者治療前及治療后1、3、6個月的疼痛程度。根據疼痛程度劃定VAS評分范圍為0～10分，分數越高代表疼痛程度越重。

1.3.3BUA水平測定：分別于治療前及治療后1、3、6個月采用生化分析儀BS-600(深圳邁瑞生物公司，粵械注準20152221201)檢測并記錄2組BUA濃度。

1.3.4血清炎性因子：分別于治療前、治療后采集2組清晨空腹靜脈血6 ml，經過離心后，分離出上層血清，冷凍保存備用。采用酶聯免疫吸附試驗(試劑盒購自南京森貝伽生物公司)檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-1β水平。

1.3.5安全性評價：觀察并記錄治療過程中2組腹瀉、皮疹等不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組高尿酸血癥痛風臨床效果比較[例(%)]

2.2VAS評分 治療前2組VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1、3、6個月2組VAS評分均低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低(P<0.01)。治療后1、3、6個月觀察組VAS評分低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組高尿酸血癥痛風治療前后VAS評分比較分)

2.3BUA水平 治療前2組BUA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1、3、6個月2組BUA水平均低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低(P<0.01)；治療后1、3、6個月2組間BUA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組高尿酸血癥痛風治療前后BUA水平變化

2.4炎性因子 治療前，2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 2組高尿酸血癥痛風患側膝關節治療前后炎性因子水平變化

2.5不良反應發生情況 治療結束后，觀察組發生不良反應8例(10.67%)，其中腹瀉3例，肝功能和血細胞異常各2例，皮疹1例；對照組發生不良反應7例(9.33%)，其中皮疹2例，肝功能異常和腹瀉各2例，血細胞異常1例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

痛風是一種嘌呤代謝異常導致的關節病變，通常伴隨高尿酸血癥。有研究發現，有10%的高尿酸血癥患者同時患有痛風[10]，主要是因尿酸水平升高在體內蓄積，形成尿酸鹽結晶在關節組織中沉積，導致關節畸形、腫痛[11]。對于高尿酸血癥痛風的治療關鍵在于降低BUA水平，目前常規治療包括控制飲食、保持健康的生活習慣等非藥物治療[12]。非布司他在臨床廣泛應用于高尿酸血癥痛風的治療，對降低BUA療效顯著，可保護腎功能，且不良反應較少，可長期使用[13]。秋水仙堿是治療痛風的一線藥物，但其本身具有毒性，在使用過程中容易引發腹瀉、白細胞異常等不良反應，臨床通過調整秋水仙堿的用藥劑量改善不良反應癥狀取得較好效果[14]。

本研究結果顯示，治療6個月后觀察組總有效率高于對照組，提示小劑量秋水仙堿聯合非布司他治療高尿酸血癥痛風效果優于單一非布司他治療，這可能與秋水仙堿的抗炎作用有關。韋業娟等[15]研究證實，秋水仙堿可改善痛風性關節炎大鼠模型關節癥狀，抑制炎癥反應。盛世爭和方圓[16]研究發現，小劑量秋水仙堿與復方倍他米松聯用能夠有效緩解疼痛癥狀，改善關節腫脹，相對于大劑量秋水仙堿更加安全。這些結論為本研究結果提供了數據支持，證實了秋水仙堿治療痛風有較好效果。本研究顯示，治療后1、3、6個月2組VAS評分低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低；治療后觀察組VAS評分低于對照組，提示小劑量秋水仙堿聯合非布司他在治療早期就能快速緩解患者關節疼痛。池向耿等[17]研究顯示，非布司他40 mg/d在治療后1個月疼痛緩解不明顯，而本研究中小劑量秋水仙堿聯合非布司他治療后1個月即可觀察到疼痛癥狀有明顯緩解，說明秋水仙堿在緩解疼痛方面起效較快，對于緩解急性期疼痛具有優勢，本研究與盛世爭和方圓[16]研究結果較為一致。秋水仙堿能夠抑制中性粒細胞聚集，同時減少白三烯等炎性介質的釋放，發揮較強的抗炎作用，從而緩解疼痛。本研究結果顯示，治療后1、3、6個月2組BUA水平低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低，但同一時間點2組BUA水平比較差異無統計學意義，提示小劑量秋水仙堿聯合非布司他能夠有效降低BUA水平，推測原因為非布司他發揮了降低BUA水平作用，而秋水仙堿無降低BUA水平的作用。陳念輝等[14]發現，秋水仙堿不具有降BUA的作用，本研究結果與其報道相符。

高尿酸血癥痛風通常伴有炎癥反應，導致體內大量炎性因子釋放，IL-6、TNF-α多效性炎性因子，參與機體的免疫應答，在多種疾病中發揮重要作用，IL-1β屬于IL-1家族成員，參與機體的自身免疫防御和組織修復，在炎癥性疾病中發揮促炎作用，在關節病變中IL-1β能夠促進巨噬細胞對軟骨細胞的炎癥侵蝕，導致軟骨破壞、關節滑膜組織炎性病變等[18]。有研究發現，高尿酸血癥患者血清IL-6、IL-1β水平明顯升高[19]。本研究結果顯示，治療后2組血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量均較治療前降低，且觀察組低于對照組。分析原因：一方面可能是非布司他通過降低BUA水平間接發揮抗炎作用；另一方面，秋水仙堿不僅能夠改變細胞膜的功能，還對磷脂酶A2有抑制作用，能夠抑制中性粒細胞的趨化、吞噬等自身防御作用，從而減少炎性介質的釋放。治療過程中2組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示小劑量秋水仙堿聯合非布司他并未增加不良反應發生率。本研究以秋水仙堿1.0 mg/d的劑量進行治療，通過小劑量使用減輕了對胃腸道的刺激作用而減少腹瀉，劑量小對肝臟造成的負荷較小，因而肝損害情況較少；秋水仙堿有骨髓抑制作用，可導致血小板、中性粒細胞減少，小劑量使用會減輕這種骨髓抑制作用，血細胞異常情況減少；另外，小劑量秋水仙堿也會減少皮疹等其他不良反應的發生。李冠和羅偉軍[20]研究結果也提示小劑量秋水仙堿更有利于減少不良反應的發生。

綜上所述，小劑量秋水仙堿聯合非布司他治療高尿酸血癥痛風的效果顯著，能有效緩解關節疼痛，減輕炎癥反應，且安全性高。