氨溴索聯合仙璐貝治療慢性鼻-鼻竇炎患兒的效果及對炎性因子、免疫功能的影響

江 雪，李建文，馮麗春，李立萍，馬金華

兒童慢性鼻-鼻竇炎發病率較高，是耳鼻喉科常見的一種疾病，其治療方法不一[1]。藥物是治療兒童慢性鼻竇炎的首選方法，按療程合理的給予藥物治療，大部分兒童慢性鼻-鼻竇炎是可以治愈的。氨溴索主要應用于呼吸道疾病中，但其能夠刺激黏膜表面活性物質的合成和分泌，能夠調節分泌物性狀，抑制炎性介質的釋放，增加抗生素在呼吸道中的濃度[2]。仙璐貝屬于由多種植物成分構成的分泌物分解藥，其有明顯的抗病毒、抗炎、分解分泌物的作用。臨床研究報道，仙璐貝有較高的安全性，在慢性鼻竇炎的治療中未發現顯著的不良反應[3]。本研究應用氨溴索聯合仙璐貝對慢性鼻-鼻竇炎患兒進行治療，觀察兩藥聯合的治療效果，為臨床兒童慢性鼻-鼻竇炎的治療提供新的循證依據。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年5月—2020年5月我院收治的慢性鼻-鼻竇炎患兒100例。納入標準：符合《兒童鼻-鼻竇炎診斷和治療建議(2012年，昆明)》診斷標準，并且近期未服用其他藥物，未接受其他方法治療；無相關藥物過敏史；無鼻部手術史；患兒及其家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：非慢性鼻-鼻竇炎者；急慢性感染者；鼻腔解剖學嚴重異常者；免疫力低下及嚴重感染者；嚴重心肺功能不全者；免疫、造血系統等疾病者；其他重大器官損傷者；精神疾病或智力低下者；臨床資料不全者。按照治療方法分為對照組和觀察組各50例。對照組男26例，女24例；年齡7～12(9.2±1.2)歲；病程14～25(19.2±1.3)周。觀察組男28例，女22例；年齡8～14(10.1±1.3)歲；病程12～23(18.4±1.4)周。2組性別、年齡、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組入院后均給予相同的基礎治療，包括化痰、止咳等，如果有發生感染的患兒，則需給予抗菌治療，進而預防、控制感染的發生。對照組給予氨溴索(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字H20031314)30 mg口服，3/d；觀察組在對照組基礎上給予仙璐貝滴劑(德國比奧羅歷加制藥有限公司，批號：0000050082)進行治療，劑量：6～8歲：40滴/次，3/d；8～12歲：45滴/次，3/d；>12歲：50滴/次，3/d。2組均治療1個月。

1.3觀察指標及檢測方法

1.3.1樣本采集：取2組患兒清晨靜脈血，置一次性抗凝管中保存，3000 r/min轉速離心機離心，10 min后，分離血液上清，在-80 ℃環境中保存。

1.3.2外周血參數檢測：采用邁瑞6900血液分析儀對白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數進行檢測，并計算外周血中性粒細胞計數/淋巴細胞計數(NLR)。

1.3.3視覺模擬評分法(VAS)評分：采用VAS對患兒疼痛程度進行評價，0分表示完全無痛，10分表示疼痛劇烈。

1.3.4鼻內鏡檢查量化系統(Lund-Lennedy)評分：采用Lund-Lennedy對雙側鼻腔進行評分，每側評分為0～4分。分泌物情況：0分為無膿性分泌物，≥2分為有嚴重膿性分泌物；黏膜水腫評分：0分為無水腫，≥2分為嚴重水腫息肉樣變。得分越高，病情越嚴重。

1.3.5鼻竇CT評分：采取雙側評分，每側鼻竇分為六部分，根據各部分病變程度分為0～2分，單側總分為12分，分數越高，表示病變程度越嚴重。

1.3.6炎性因子及Toll樣受體9(TLR-9)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平檢測：采用酶聯免疫吸附試驗對TLR-9、白細胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、HMGB1、TGF-β1水平進行檢測。采用免疫透射比濁法對C反應蛋白(CRP)水平進行檢測。

1.3.7鼻纖毛傳輸功能檢測:采用糖精試驗對鼻纖毛傳輸功能進行綜合評估，患兒取坐位，在下鼻甲內側放置1 mm×1 mm的糖精，讓患兒做自主吞咽動作，20 s一次，記錄每次感知甜味時間，則是鼻纖毛傳輸時間。

1.3.8臨床療效評價：參考“1996年全國耳科學學術會議關于慢性鼻竇炎臨床療效的評價標準”對2組患兒治療效果進行評價。治愈：患兒臨床癥狀完全消失，呼吸及嗅覺恢復正常，鼻內鏡檢測無膿性分泌物；好轉：臨床癥狀基本消失，呼吸及嗅覺基本恢復正常，鼻內鏡檢測偶見少量膿性分泌物；有效：臨床癥狀減輕，分泌物減少；無效：臨床癥狀未減輕，鼻道內可見大量膿性分泌物。治愈率=(治愈+好轉+有效)/總例數×100%。

1.3.9不良反應：統計2組患兒治療過程中出現的惡心、腹脹等不良反應發生情況。

2 結果

2.1外周血參數 2組治療前白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、NLR比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR低于治療前，淋巴細胞計數高于治療前(P<0.05)；治療后觀察組白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR低于對照組，淋巴細胞計數高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后外周血參數比較

2.2相關評分比較 2組治療前VAS評分、Lund-Lennedy評分、鼻竇CT評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組VAS評分、Lund-Lennedy評分、鼻竇CT評分低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后各評分比較分)

2.3炎性因子水平 2組治療前IL-17、CRP、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后炎性因子水平比較

2.4TLR-9、HMGB1、TGF-β1水平 2組治療前TLR-9、HMGB1、TGF-β1水平比較差異無統計學意義(P>0.05);2組治療后TLR-9、TGF-β1水平高于治療前，HMGB1水平低于治療前(P<0.05);觀察組治療后TLR-9、TGF-β1高于對照組，HMGB1低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后TLR-9、HMGB1、TGF-β1水平比較

2.5鼻纖毛傳輸功能 2組治療前鼻纖毛傳輸功能比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后鼻纖毛傳輸功能低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后鼻纖毛傳輸功能比較

2.6臨床療效 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療效果比較(例)

2.7不良反應發生情況 觀察組發生不良反應3例(6.00%)，其中惡心、腹脹、皮疹各1例；對照組發生不良反應2例(4.00%)，其中腹脹、皮疹各1例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

慢性鼻-鼻竇炎是由多種因素引起的一種慢性炎癥疾病，多發于兒童，會對黏膜纖毛造成一定的損害，影響纖毛的傳輸功能等[4]，其臨床癥狀主要表現為鼻塞、注意力下降、頭痛、嗅覺功能障礙等。由于兒童免疫力低下，對外界適應能力不強，上呼吸道感染時極易導致鼻黏膜炎癥，再加上環境的污染，所以慢性鼻-鼻竇炎在兒童中發病率逐年增高[5-6]。慢性鼻竇炎的治療方法是手術和藥物治療，手術治療通常創傷性大，鼻腔內粘連，沖洗時給患兒帶來極大的痛苦，因此臨床上患兒家屬通常選擇保守治療。沈翎等[7]研究發現，反復上呼吸道感染、變應性鼻炎、腺樣體肥大和慢性扁桃體炎是兒童慢性鼻-鼻竇炎常見的上呼吸道伴隨疾病，致兒童慢性鼻-鼻竇炎療效差，復發率高，因此采用基礎治療聯合針對性治療可提高療效減少復發。

氨溴索在慢性鼻竇炎的治療中可以促進鼻竇黏膜的恢復，能夠加速鼻腔鼻竇分泌物的排出、引流[8-9]。相關研究發現，氨溴索能夠抑制炎性因子釋放，增加其殺菌能力，提高治療效果[10-11]。仙璐貝可以改善纖毛的清除功能，幫助呼吸道排出黏液，有利于改善慢性鼻-鼻竇炎患者的通氣情況[12-13]。本研究結果發現，治療后觀察組外周血白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR低于對照組，淋巴細胞計數高于對照組，提示氨溴索和仙璐貝聯合治療能夠更好地緩解患兒癥狀，促進康復。本研究發現，治療后觀察組VAS評分、Lund-Lennedy評分、鼻竇CT評分低于對照組，提示兩藥聯合能夠較好改善患兒頭痛，減輕鼻塞、黏稠性鼻涕等癥狀，治療效果顯著。

TLR-9是TLR家族中重要成員，其在介導外源CpG DNA激活先天免疫過程中發揮重要作用。有研究表明，TLR-9在正常鼻黏膜和鼻-鼻竇炎黏膜中均有所表達[14-15]，其主要存在于黏膜下組織及腺體周圍，提示兒童鼻黏膜組織中存在先天性的防御系統。IL-17作用于中性粒細胞，當中性粒細胞成熟后，會釋放出多種細胞因子、炎性介質等。IL-17通過中性粒細胞調節鼻腔黏膜上皮細胞的Cl-與Na+通道，使炎癥與水腫進一步加重[16-17]。

HMGB1屬于DNA結合蛋白，主要存在于胞核與胞漿中。細胞核中的HMGB1會參與DNA的重組、復制、修復、轉錄，細胞外HMGB1會參與炎癥、免疫、細胞增殖及凋亡[18]。TGF-β1不僅是生長因子也是促纖維化細胞因子的重要組成部分，其作用多樣，在機體中不僅可以調控炎癥反應，還可以促進上皮細胞增生[19]。本研究結果發現，治療后觀察組IL-17、CRP、TNF-α、HMGB1水平低于對照組，TLR-9、TGF-β1水平高于對照組，提示兩藥聯合能夠有效降低患兒體內炎性因子水平，增強機體免疫功能。相關研究發現，鼻竇的先天免疫系統可能在慢性鼻-鼻竇炎的發展過程中起著重要作用[20-21]。本研究結果還發現，治療后觀察組纖毛傳輸功能低于對照組，提示兩藥聯合能夠有效改善患兒的鼻黏膜纖毛傳輸功能，同時，TGF-β1水平的增加可以激活轉化生長因子，促進上皮細胞的修復，促進纖毛運動功能的恢復。

綜上所述，氨溴索聯合仙璐貝治療可有效改善慢性鼻-鼻竇炎患兒的臨床癥狀、鼻黏膜纖毛傳輸時間，增強機體免疫功能，減輕炎癥反應。