參蛤止咳膠囊對老年慢性阻塞性肺疾病穩定期患者TGF-β1/Smad信號通路、氧化損傷及預后的影響

涂 勇，冒 勇，吳慶華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種多發于老年群體的呼吸系統病癥，臨床癥狀表現為氣流受阻、咳痰咳喘等，若未及時進行有效治療，可并發心力衰竭、肺動脈高壓、呼吸衰竭，嚴重威脅患者生命安全[1-4]。即使COPD處于穩定期，受自身免疫力及外界刺激的影響，COPD會急性加重，導致肺功能持續惡化。因此，應于COPD穩定期給予有效治療，以緩解臨床癥狀，預防COPD急性加重。臨床常采用糖皮質激素治療COPD，其中沙美特羅替卡松粉吸入劑為臨床治療COPD常用藥物，可通過松弛支氣管平滑肌，有效緩解臨床癥狀[5-6]。但部分患者不良反應嚴重，以致治療依從性欠佳，影響治療效果[7]。近年來，中藥因毒副作用小、標本兼治等特點備受臨床關注。中醫認為氣血不足、肺腎兩虛是COPD主要病理病機，治則應以益腎補肺、扶正固元為主[8]。參蛤止咳膠囊中含蛤蚧、西洋參、紫河車等中藥材，為補肺益腎之良方。但其與沙美特羅替卡松粉吸入劑聯合治療老年COPD穩定期患者的研究較少?；诖?，本研究探討二者聯合治療老年COPD穩定期患者的效果，旨在為該類患者治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月—2021年5月我院300例老年COPD穩定期患者，根據治療方案的不同分為觀察組和對照組各150例。2組性別、年齡、病程、病情程度、吸煙史、日吸煙量比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

表1 2組老年COPD穩定期患者一般資料比較

1.2診斷、納入與排除標準

1.2.1診斷標準:①西醫診斷標準：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[9]中COPD穩定期診斷標準，伴有咳痰、咳嗽、活動后氣短等典型癥狀，且清晨癥狀較嚴重。②中醫診斷標準：符合《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》[10]中肺腎氣虛型COPD診斷標準，主癥：咳痰清稀，神疲乏力，咳嗽咳痰，氣急氣短；次癥：畏風，盜汗或自汗，腰膝酸軟，潮熱；舌脈象：舌質淡紫，少苔，脈弱無力。

1.2.2納入與排除標準:①納入標準：符合上述中西醫COPD診斷標準；肺功能檢查示第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%；經肺功能、胸部CT等檢查確診為COPD，且屬于穩定期；年齡>60歲；無肺部手術史；治療后可長期接受隨訪；臨床資料完整。②排除標準：對本研究使用藥物過敏者；伴肺結核等其他呼吸系統疾病者；治療依從性欠佳者；患自身免疫性疾病者；肝、腎、心功能不全者；近1個月內接受糖皮質激素等相關藥物治療者；合并惡性腫瘤者；患嚴重精神疾病者；孕期、哺乳期女性。

1.3剔除標準及處理

1.3.1剔除標準：治療依從性欠佳，未能遵醫囑用藥者；治療期間私自更換治療方案，影響治療及效果評定者；治療期間自愿退出者；治療期間出現嚴重并發癥無法繼續治療者；病情突然惡化，需終止治療者。

1.3.2剔除處理：病例剔除后，依據剔除例數采用1︰1原則，根據就診順序重新納入病例。

1.4治療方法 2組均予祛痰、鎮咳、平喘、肺康復訓練等對癥治療。祛痰：口服氨溴索(澳美制藥廠，國藥準字HC20170012)，前3 d每日1次、每次10 ml，后調整為10 ml每日2次；鎮咳：口服右美沙芬(海南先聲藥業有限公司，國藥準字H10960286)，每日3～4次、每次15～30 mg；平喘：口服沙丁胺醇(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，國藥準字HJ20160660)，每日3次、每次2～4 ml；肺康復訓練：由護士長為患者制定統一的肺康復訓練計劃，以保障肺康復訓練的同質化。對照組予沙美特羅替卡松粉吸入劑(英國Glaxo Opera- tions UK Limited，國藥準字H20150324)治療，每次1吸，每日2次。觀察組在對照組基礎上聯合參蛤止咳膠囊(本院自制)治療，成分：蛤蚧1對、西洋參12 g、茯苓20 g、苦杏仁10 g、川貝母12 g、桑白皮15 g、桃仁10 g、紫河車10 g，加工成每粒0.4 g的膠囊，每次4粒，每日3次。2組均連續治療2個月。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效[11]：臨床治愈：咳嗽、呼吸困難、咳痰基本消失，第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)較治療前改善≥90%，FEV1/FVC較治療前改善≥80%；顯效：咳嗽、呼吸困難、咳痰顯著改善，FEV1%較治療前改善≥80%，FEV1/FVC較治療前改善≥70%；有效：咳嗽、呼吸困難、咳痰有所減輕，FEV1%較治療前改善<80%，FEV1/FVC較治療前改善<70%；無效：未達到上述標準?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。

1.5.2肺功能指標：2組治療前后應用MSA99型肺功能儀(上海名元實業有效公司)檢測FEV1、FVC水平。

1.5.3TGF-β1/Smad信號通路相關蛋白、炎性因子：治療前后抽取2組次日晨空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心12 min(離心半徑10 cm)，分離取血清，以酶聯免疫吸附試驗測定轉化生長因子-β1(TGF-β1)、Smad3、Smad7、白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，TGF-β1試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，Smad3、Smad7試劑盒由上海潤裕生物科技有限公司提供，IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。

1.5.4氧化損傷指標：同“1.5.3”取血清，采用比色法檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司提供；采用可見光光度法檢測總抗氧化能力(T-AOC)，試劑盒由齊-生物科技有限公司提供。

1.5.5急性加重次數：統計2組治療后6、12個月急性加重次數。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組老年COPD穩定期患者臨床療效比較[例(%)]

2.2肺功能指標比較 2組治療前FEV1、FVC比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組FEV1、FVC均升高，且觀察組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組老年COPD穩定期患者治療前后肺功能指標比較

2.3TGF-β1/Smad信號通路相關蛋白表達比較 2組治療前TGF-β1、Smad3、Smad7表達比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組TGF-β1、Smad3表達降低，Smad7表達升高，且觀察組TGF-β1、Smad3表達低于對照組，Smad7表達高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組老年COPD穩定期患者治療前后TGF-β1/Smad信號通路相關蛋白表達比較

2.4氧化損傷指標比較 2組治療前MDA、SOD、T-AOC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組MDA水平均降低，SOD、T-AOC水平均升高，且觀察組MDA水平低于對照組，SOD、T-AOC水平高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組老年COPD穩定期患者治療前后氧化損傷指標比較

2.5炎性因子水平比較 2組治療前IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表6。

表6 2組老年COPD穩定期患者治療前后炎性因子水平比較

2.6急性加重次數比較 觀察組治療后6、12個月急性加重次數均少于對照組(P<0.01)，見表7。

表7 2組老年COPD穩定期患者治療后6、12個月急性加重次數比較次)

3 討論

沙美特羅替卡松粉吸入劑是臨床治療COPD的常用藥物，其含有丙酸氟替卡松及沙美特羅2種成分，丙酸氟替卡松可拮抗炎性因子的生成與活化，從而有效抗炎[12]；沙美特羅可通過選擇性結合β2受體，舒張氣道平滑肌，防止氣道重塑，阻止炎性因子聚集，有效平喘解痙[13-14]?；颊呶牒?，可使藥物直達病灶，從而有效改善肺功能，緩解臨床癥狀。但大量研究指出，單獨使用沙美特羅替卡松粉吸入劑對部分患者治療效果欠佳[15-16]。姚婧等[17]采用參蛤定喘方治療COPD，結果顯示其可有效緩解臨床癥狀，改善機體肺功能。因此，本研究在沙美特羅替卡松粉吸入劑治療基礎上聯合院內自制參蛤止咳膠囊，以彌補單純使用西藥的不足。本研究結果顯示，治療后觀察組療效及肺功能指標改善情況均優于對照組。中醫認為COPD屬“喘證”“肺脹”范疇，病因為外邪犯肺，肺失宣降，病久及腎，腎肺兩虛，肺為氣之主，腎為氣之根，肺腎皆虛則氣失攝納，發為咳喘氣短等癥。故治則應以扶正固元、益腎補肺為主。參蛤止咳膠囊為本院自擬中藥膠囊，方中蛤蚧具有定喘納氣、益腎補肺之功效[18]；西洋參可養陰補氣，茯苓能健脾益氣；苦杏仁具有潤肺止咳之功；川貝母具有止咳化痰、潤肺清熱之效；桑白皮能平喘泄肺；桃仁可平喘止咳，活血益氣；紫河車具有養血益氣、益精補腎之功效。諸藥合用，共奏培元益氣、調補肺腎、止咳化痰之功效?，F代藥理學研究證實，蛤蚧、西洋參能調節機體免疫力，增強機體耐缺氧能力[19-20]；桃仁可改善肺部微循環，降低肺動脈壓，增強機體肺功能；紫河車可有效抗感染，提升機體抗病能力[21]。因此，參蛤止咳膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑可有效提升老年COPD穩定期肺功能，治療效果確切。

此外，TGF-β1/Smad信號通路相關蛋白、氧化損傷指標、免疫炎性因子水平與COPD發生發展密切相關。蘇軍和荊晶[22]指出，TGF-β1、Smad3過表達會促進成纖維細胞增殖，從而造成膠原沉積，引起氣道重塑，加重COPD進展；而Smad7則可通過與TGF-β1受體結合，抑制膠原沉積，延緩病情進展。有研究還表明，COPD患者體內氧化-抗氧化系統處于失衡狀態，主要表現為MDA等氧化物質的增多，SOD等抗氧化物質的減少，而T-AOC可反映機體總抗氧化能力[23]。臨床主要通過上調SOD水平，下調MDA水平，減輕機體氧化應激，促進病情改善[24]。此外，相關研究報道顯示，COPD發病機制與氣道、肺部的炎癥反應及機體免疫狀態失衡有關[25]。IL-6是常見促炎因子，可反映病情程度，COPD急性加重時，機體內IL-6水平急劇升高；IL-8、TNF-α可通過對中性粒細胞發揮趨化作用，加重肺部炎性損傷，引發氣道重塑。IFN-γ高表達可增強炎性細胞浸潤，破壞肺部結構，繼而加重臨床癥狀。本研究結果顯示，治療后觀察組TGF-β1、Smad3、MDA、IL-6、IL-8、TNF-α較對照組降低，Smad7、SOD、T-AOC較對照組升高，可見參蛤止咳膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療可有效抑制膠原沉積，減輕機體氧化應激及炎性損傷。分析原因為沙美特羅替卡松粉吸入劑可降低多種炎性細胞活性，拮抗炎性細胞滲出，有效抑制肺部炎性損傷，且還能拮抗TGF-β1表達，下調Smad3水平，從而有效抑制膠原沉積，阻止氣道重塑[26]。參蛤止咳膠囊有效成分西洋參具有較好的抗氧化、消炎功效，蛤蚧可有效增強機體抗應激、抗炎能力；紫河車能促進T細胞增殖，從而增強機體免疫功能，有效促進病情恢復。此外，本研究隨訪發現，參蛤止咳膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療可有效降低老年COPD穩定期患者急性加重次數，可能原因在于老年人免疫力低下，而參蛤止咳膠囊則可有效增強機體免疫力，提升機體抗病能力，從而避免COPD急性加重的發生。

綜上，參蛤止咳膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療老年COPD穩定期患者效果確切，可有效改善患者肺功能，調節TGF-β1/Smad信號通路，減輕機體氧化及炎性損傷，從而進一步改善預后。但本研究還存在些許不足，COPD的發生發展與吸煙、運動等生活方式密切相關，本研究受治療時間影響，未對患者生活方式進行有效監督。