無創影像學方法評估結締組織病相關肺動脈高壓患者右心室功能的研究進展

武倩文，孫曉萱，王嬙

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小動脈痙攣和重塑，進而導致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）進行性增加、順應性降低，最終引起患者右心衰竭和死亡的一種綜合征［1］。PAH是結締組織?。╟onnective tissue diseases，CTD）嚴重并發癥之一，也是CTD患者死亡的獨立危險因素［2］。因此早期篩查結締組織病相關肺動脈高壓（connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）患者預后不良的潛在危險因素并及時干預或調整治療策略對改善患者的預后具有重要臨床意義［3］。

隨著PAH靶向藥物的應用，CTD-PAH患者預后明顯改善，總體生存率提高，但仍有部分患者在隨訪期間不能得到臨床緩解或發生臨床惡化事件［4］。研究表明，右心室功能不全對于CTD-PAH患者病情嚴重程度及預后具有重要意義［5-6］。因此，對于CTD-PAH患者右心室功能的評估在臨床中越來越受到重視。目前臨床用于右心室功能評估的方法主要有右心導管術（right heart catheterization，RHC）、超聲心動圖、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、心電圖和CT等。其中無創影像學檢查方法——超聲心動圖、CMR、心電圖和CT在CTD-PAH患者隨訪期間對于右心室功能評估具有不可或缺的價值［7］，起到預測疾病預后及指導治療的作用。因此，本文對無創影像學方法評估CTD-PAH患者右心室功能的最新研究做一綜述。

1 CTD-PAH診斷標準及右心室病理生理學改變

CTD診斷標準為：系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的診斷采用2019年歐洲抗風濕病聯盟（European LeagueAgainst Rheumatism，EULAR）/美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）診斷標準［8］；原發性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）的診斷采用2016年ACR/EULAR診斷標準［9］；系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）的診斷采用2013年ACR/EULAR診斷標準［10］；混合性結締組織?。╩ixed connective tissue disease，MCTD）的診斷采用1972年SHARP等［11］診斷標準；同時滿足兩個或兩個以上CTD的診斷標準定義為重疊綜合征［12］；有系統性自身免疫疾病的臨床和血清學表現但不能滿足任何一個已知CTD分類標準的患者則定義為未分化CTD［13］。PAH診斷標準為：在靜息狀態下，經右心導管測得平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），肺毛細血管楔壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）≤15 mm Hg，以及PVR≥3 wood units［3］。

CTD-PAH患者右心室病理生理學改變：隨著CTD-PAH患者PVR升高，右心室后負荷不斷增加，根據starling定律及壓力-容積學說，右心室通過增加其形態學大小和增強收縮功能以適應不斷增加的后負荷，經歷心肌肥厚、室腔擴張、心肌脂肪沉積、心肌纖維化和代謝改變等過程［5-6］。從右心室適應性改變到右心重構是極其復雜的過程，可能與神經激素激活、冠狀動脈灌注、心肌代謝和遺傳學等因素相關［14-15］。右心重構可分為適應性重構和非適應性重構：在CTD-PAH初期，面對增加的后負荷，右心室和肺動脈耦合，表現為右心室順應性增強，收縮功能增強，心肌適應性肥厚，右心室發生向心性重構，此時右心房壓力、心臟指數、右心室收縮及舒張功能保持不變，為適應性重構；隨著后負荷持續增加以及右心室氧供失衡，心肌細胞無法維持同步適應性肥厚進而發生偏心性肥厚，右心室-肺動脈發生解耦聯，導致右心室腔擴張，右心室充盈壓升高，收縮及舒張功能下降，發生非適應性重構［5-6，14-15］。

2 評估右心室功能的無創影像學方法

2.1 超聲心動圖 超聲心動圖是目前臨床中評估心功能最常用的無創、快速、實時、準確的影像學檢查方法，主要包括傳統二維超聲心動圖和三維超聲心動圖。

2.1.1 二維超聲心動圖

2.1.1.1 右心室形態評估 右心室呈室壁薄、小梁狀、新月形的獨特幾何形狀，二維超聲心動圖在評估其形態學方面具有一定挑戰性。二維超聲心動圖利用不同的探頭方向分段評估右心室形態，主要包括胸骨旁長軸和短軸切面、右心室流入切面、心尖四腔切面和肋骨下切面，形態學測量指標主要包括右心室前后徑、右心室橫徑、右心室面積、右心室游離壁厚度、室間隔位置等。有學者提出，右心室舒張末期橫徑增加與PAH患者預后不良相關［15-16］；KOESTENBERGER等［17］研究表明，右心室收縮末期基底部內徑與心尖部內徑比值下降可反映PAH患兒病情嚴重程度；也有學者認為，右心室游離壁厚度增加、室間隔左移等改變可提示右心室收縮壓升高，可能與CTD-PAH嚴重程度相關［18］。

2.1.1.2 右心室功能評估 二維超聲心動圖測量CTD-PAH右心室功能指標主要包括三尖瓣環收縮偏移距離（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面積變化分數（right ventricular fractional area change，RVFAC）、心肌做功指數（Tei指數）等。TAPSE是通過測定右心室收縮期三尖瓣環縱向位移幅度來反映右心室功能的簡單方便的指標，既往研究證實，TAPSE＜17 mm提示右心室收縮功能障礙，CTD-PAH患者死亡率增加［19］。RVFAC=（右心室舒張末期面積-右心室收縮末期面積）/右心室舒張末期面積，相對TAPSE單一測量方式，RVFAC能夠更全面地反映右心室功能變化，研究表明，RVFAC和CMR測得的右心室射血分數（right ventricular ejection fraction，RVEF）具有明顯相關性，RVFAC＜35%提示右心室收縮功能障礙，RVFAC降低提示CTD-PAH患者預后不良［16，20］。Tei指數是二維超聲心動圖中整體評估右心室舒張和收縮功能的指標，計算公式為：Tei指數=（等容收縮時間+等容舒張時間）/右心室射血時間，當右心室功能不全時，右心室舒張末期壓力升高，心肌收縮功能下降，等容收縮時間和等容舒張時間均延長，右心室射血時間縮短，Tei指數升高，與CTD-PAH患者預后不良相關［3，16］。

2.1.1.3 右心室心肌應變評估 心肌應變是心肌長度變化值占心肌原長度的百分比，心肌應變率是指心肌局部兩點之間的速度差與距離的比值。心肌應變及心肌應變率能夠直接反映心肌局部及整體的功能，超聲二維斑點追蹤技術能夠自動跟蹤心肌聲學變化進行標記，通過分析心肌不同方向的應變和應變率評估右心室功能，具有不受運動方向和聲束夾角影響的優點，準確性更高［20］。CTD-PAH患者右心室縱向應變和應變率明顯降低，且與CMR指標RVEF呈正相關，提示早期右心室收縮功能不全［20-23］。BADAGLIACCA等［24］提出3種源自右心室中基底部游離壁段的收縮后應變模式與特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）病情嚴重程度相關：收縮峰值負性后應變-時間曲線迅速恢復至基線、舒張末期恢復至基線之前應變-時間曲線持續呈負性、舒張期應變-時間曲線緩慢恢復至基線，分別對應輕度、中度且無右心功能不全、重度伴右心衰竭。應變模式聯合臨床功能及血流動力學指標可提高對IPAH預后的判斷價值。

2.1.2 三維超聲心動圖 三維超聲心動圖作為新興超聲技術，能夠結合周向、縱向和面應變總體評估右心室收縮功能和右心室形態的變化，在評估右心室容積、射血分數、心肌應變和心肌應變率方面準確性更高［23］。研究表明，三維超聲心動圖測得的RVEF和右心室舒張末期容積（right ventricular end-diastolic volume，RVEDV）和CMR測得的右心室功能及形態指標具有較好的相關性，RVEF降低、RVEDV升高提示右心室功能不全，CTD-PAH患者死亡率增加［23，25-26］。JONE等［25］發現，右心室心尖部游離壁應變降低提示早期右心功能不全，與兒童PAH預后不良相關。然而三維超聲心動圖在CTD-PAH領域相關研究仍較少，其對于CTD-PAH患者病情嚴重程度及預后預測價值有待進一步探討。

綜上，超聲心動圖是CTD-PAH診斷及評估右心功能和預測預后不可或缺的影像學檢查方法，在臨床中得到廣泛應用。二維超聲心動圖對右心室形態及功能評估雖不如三維超聲心動圖及CMR精確，但其在一定程度上能夠反映右心室形態及功能變化，并且操作方便，患者依從性較高，可能在CTD-PAH患者隨訪中發揮不可替代的作用。三維超聲心動圖操作耗時較長，對于圖像采集要求更高，尚未得到全面普及，但目前研究顯示其對于右心室功能評估準確性足以媲美CMR，未來尚需更多研究以佐證其臨床價值。

2.2 CMR CMR是目前評估右心室形態、功能和質量的“金標準”［6］。CMR利用高空間分辨率成像技術對右心室形態、功能、組織學及心肌應變進行無創評估，具有準確性高、無輻射等優點。

2.2.1 右心室形態評估 由于右心室獨特的幾何形狀結構，在評估其形態學方面難度較高，而在形態學評估中，容積指標相對于內徑指標準確性更高。穩態自由進動序列是目前CMR測量心室容積準確性最高、重復性最好的掃描序列，對于右心室形態學監測具有重要意義。CMR評估右心室形態學常用指標包括右心室舒張末期內徑指數（right ventricular enddiastolic diameter index，RVEDDI）、右心室舒張末期容積指數（right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI）、右心室收縮末期容積指數（right ventricular end-systolic volume index，RVESVI）等。相關研究顯示，RVEDDI≥32 mm/m2［27］、RVEDV≥84 ml/m2［28］、RVESVI預測百分比≥227%［29］等右心室增大的改變與CTD-PAH患者預后不良相關。VAN DE VEERDONK等［30］研究表明，IPAH病情穩定的患者在隨訪期間發生臨床惡化時RVEDVI和RVESVI比無臨床惡化的患者更高，提示監測右心室容積變化可預測IPAH患者病情變化及預后不良。

2.2.2 右心室功能評估 利用壓力-容積環計算右心室彈性是評估右心室功能的“金標準”，然而該檢查需通過電導管等有創操作進行，臨床應用受限。通過CMR繪制右心室心內膜輪廓，具有可重復性、準確性高等優點，是目前無創影像學方法評估右心室功能的“金標準”［6］。常用右心室收縮功能指標包括右心室-肺動脈耦聯（end-systolic elastance/arterial elastance，Ees/Ea）和RVEF等。研究表明，Ees/Ea＜1.12或RVEF＜37%與CTD-PAH患者臨床惡化或預后不良相關［28，31］。右心室舒張末期彈性（end-diastolic elastance，Eed）可反映右心室舒張功能，TRIP等［32］研究表明，Eed＞0.53 mm Hg/ml提示IPAH患者預后不良，Eed增加和IPAH病情進展相關。

2.2.3 右心室組織學評估 隨著PVR不斷升高，右心室經歷心肌肥厚、室腔擴張、心肌脂肪沉積、心肌纖維化和代謝改變等過程，因此右心室組織學評估在CTD-PAH預后評估中承擔著重要角色。CMR對于右心室組織學評估方法主要包括動態對比度增強（dynamic contrast-enhanced，DCE）和T1 mapping技術。研究表明，CTD-PAH患者右心室插入部DCE與心輸出量和RVEF呈負相關，與PVR和RVEDV呈正相關，其能夠反映右心室肥厚程度及右心室功能改變，其中肺動脈到左心房峰值信號時間差（pulmonary transit time，PTT）延長能夠預測預后不良，PTT＞6.5 s的患者死亡風險增加［33-34］。T1 mapping是臨床公認的定量評估彌漫性心肌纖維化的工具，CTD-PAH患者右心室插入點T1升高，與右心室容積和功能不全相關，可能與室間隔壁應力增加有關［35-36］，但其對于CTD-PAH患者預后的預測價值仍有待研究。

2.2.4 右心室心肌應變評估 CMR針對右心室心肌應變評估主要包括心肌標記、快速應變編碼成像和組織特征追蹤技術，在不需要外部物理標志物情況下能夠顯示跨壁心肌受累情況，并測量右心室周向和縱向應變。目前認為CTD-PAH患者右心室縱向應變與mPAP和PVR呈正相關，與RVEF呈負相關，右心室縱向應變及應變率降低提示預后不良［16，18］。

綜上，CMR是目前評估右心室形態、功能、組織學及心肌應變的“金標準”，CMR指標與CTD-PAH預后相關。但CMR相對于超聲心動圖來說存在操作時間長、花費昂貴、檢查禁忌證多、技術人員要求高等缺點，在部分地區尚不能完全普及，這限制了其在臨床隨訪中的應用。

2.3 心電圖 心電圖是臨床中常用于檢測心肌缺血、心臟擴大和心律失常的方法，心電圖診斷右心室肥厚的主要標準為：RV1≥7 mm、SV1＜2 mm、V1呈qR型、RV1+SV5/V6＞10.5 mm、V5或V6R/S＜1等［37］，這對于CTD-PAH診斷具有重要意義。IGATA等［38］研究表明，RV1+SV5/V6與RHC指標mPAP呈正相關，與CMR指標RVEF呈負相關，RV1+SV5/V6＞16.4 mm提示CTD-PAH患者預后較差。目前心電圖對于CTD-PAH患者預后預測價值尚未得到深入研究，其在評估右心室形態及功能方面的準確性不如超聲心動圖及CMR，這限制了其在CTD-PAH患者病情評估及預后預測中的應用。

2.4 CT檢查 CT檢查在臨床中應用廣泛，其具有高空間分辨率和多平面成像能力，并且能同時評估肺血管、肺實質、肺間質、心臟和縱隔結構改變。目前研究主要著重于CT檢查對于CTD-PAH肺血管、肺實質和間質病變的評估，對于右心室形態及功能評估研究相對較少［39］。心臟CT檢查可發現心室腔增大、右心室游離壁增厚、室間隔偏移和先天性心臟病相關的結構異常，有研究表明，動態增強CT檢查可以通過測量對比劑的傳遞，反映心輸出量改變［7］。LIU等［40］提出，多層螺旋CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）測量的右心室和左心室舒張末期內徑比值與超聲心動圖測量的右心室功能指標相關，右心室和左心室舒張末期容積比值增加可反映急性肺栓塞患者右心室功能不全，與預后不良相關［41］。心電門控CTPA使用回顧性門控技術在整個心臟周期進行連續數據采集，可以在檢查中動態評估右心室收縮情況，顯示室間隔在收縮期間向左心室的矛盾運動情況［42］。OZAWA等［43］提出，心電門控320層CT檢查能夠發現慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者右心室纖維化，右心室纖維化患者右心室血流衰減明顯大于無纖維化的患者。單光子發射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）成像技術主要用于評估心肌灌注和冠狀動脈疾病的發生風險，JOSE等［44］研究表明，SPECT顯示的右心室擴張或肥厚等右心室異常表現與PAH患者病情進展及預后不良相關。

目前臨床中用于評估右心室形態和功能的影像學檢查方法主要為超聲心動圖和CMR。CTPA、SPECT評估右心室的準確性較高，但存在一定放射性，檢查過程需要使用造影劑，普及率較低，對于右心室功能及預后評估價值有限。

3 小結

CTD-PAH患者右心室功能不全與預后不良相關，因此早期對CTD-PAH患者進行全面且準確的右心室功能評估并在后續隨訪期間持續密切監測右心室功能對于改善患者預后至關重要。目前評估右心室形態和功能的常用無創影像學方法中，超聲心動圖和CMR準確性和臨床應用價值較高。超聲心動圖操作簡單、實時、準確，可能更適用于CTD-PAH患者初篩及隨訪期間對于右心室形態和功能的監測。CMR作為評估右心室形態和功能的“金標準”，評估右心室形態和功能更加精確，對于CTD-PAH患者預后具有較強預測價值，建議對于存在右心室功能不全的患者應進行CMR全面評估。由于影像技術的不斷發展，未來更多用于右心室功能評估的新技術將逐漸出現，對于右心室進行更加全面的評估。同時應結合生物學標志物及血流動力學檢查，綜合評估CTD-PAH患者病情嚴重程度及治療反應，進而改善CTD-PAH患者預后。

作者貢獻：武倩文、孫曉萱、王嬙進行文章的設計及可行性分析；武倩文進行文獻搜集及閱讀，撰寫論文；王嬙進行審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。