固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療不明原因復發性流產及對外周血免疫細胞、FDP、D-D影響

史 楊 馬萬增 馮延紅 王春延

河南省南陽市中心醫院(473000)

復發性流產發病率為1%～5%[1]。病理機制復雜，有50%患者無法明確病因為不明原因復發性流產，目前臨床尚無確切治療方法。近期研究指出，血液高凝狀態、免疫異常與不明原因復發性流產有密切關系，如何通過上述途徑采取早期干預成為臨床研究熱點[2-3]。阿司匹林可減輕子宮血栓狀態，有效改善胎盤微循環，保障胎盤生長[4]。潑尼松屬激素類藥物，能起到抗炎、免疫調節的作用，有效改善機體炎癥與免疫狀態[5]。中醫理論認為，復發性流產可歸于“胎動不安”、“滑胎”等范疇，病因與腎氣虧虛、陰血匱乏、血瘀等有關，治療時應以固腎安胎為主[6]。固腎安胎丸由何首烏、肉蓯蓉、地黃等多味中藥制成，具有滋陰補腎、活血祛瘀、固沖安胎之效?；诖?，本研究觀察了固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療不明原因復發性流產效果，并探討對患者外周血免疫細胞、纖維蛋白降解產物(FDP)、D-二聚體(D-D)的影響，為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年11月-2020年11月本院收治的不明原因復發性流產患者92例，隨機數字表法分為聯合組和對照組各46例。納入標準：①符合不明原因復發性流產有關診斷標準[7]；②末次自然流產距就診時間≤12個月；③已婚，有生育需求；④配偶精液檢查各項指標正常；⑤夫妻雙方染色體核型正常；⑥對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①明確由于生殖道畸形、感染、環境、染色體異常等因素造成的復發性流產；②近3個月應用抗凝、促凝、免疫調節劑或激素類藥物；③合并肝腎心等臟器器質性病變；④有家族遺傳史；⑤合并黃體功能不全、子宮內膜過薄或成熟卵泡偏小、高泌乳素血癥、糖尿病、甲狀腺、腎上腺與性腺功能障礙等其他類型內分泌疾??；⑥合并淋病奈瑟菌、病毒、支原體、衣原體感染；⑦合并子宮內膜炎、宮腔粘粘、子宮肌瘤等其他盆腹腔病變；⑧存在長期酗酒與藥物依賴史；⑨對研究應用藥物過敏。本研究經醫院醫學倫理委員會審查同意。

1.2 治療方法

確認宮內妊娠后兩組均予以潑尼松(黑龍江福和制藥集團股份有限公司)及阿司匹林(陜西頤生堂藥業有限公司)治療：給予潑尼松口服5 mg/次，1次/d；口服阿司匹林75 mg/次，1次/d。聯合組輔以固腎安胎丸(北京勃然制藥有限公司)口服治療，6 g/次，3次/d。兩組均持續治療至孕12周。

1.3 觀察指標

①兩組治療前后子宮內膜容受性[子宮內膜下動脈的血流阻力指數(RI)、搏動指數(PI)與子宮內膜厚度]，應用邁瑞DC-6陰道彩色多普勒超聲測定，均在分泌期中期(排卵后1周測定)。②兩組治療前后實驗室指標，采集患者空腹靜脈血，以美國貝克曼Cytomics FC 500流式細胞儀測定免疫細胞(T細胞、NK細胞)水平；日本希森美康Sysmex-550全自動血凝分析儀測定FDP、D-D水平，正常參考值FDP≤5 mg/L，D-D≤0.5 mg/L，若超過參考值提示可能機體存在血栓前狀態。③兩組治療后療效，B超檢查示胎兒發育狀況良好，各項凝血指標正常，生化指標與孕周相符為痊愈；胎兒存活，各項凝血指標一定程度改善，生化指標與孕周基本符合為有效；胎兒停止發育或腹痛、陰道出血癥狀未減輕，出現流產為無效，總有效=痊愈+有效[8]。④兩組治療期間不良反應情況，如疲憊乏力、胃腸道反應、皮疹、頭暈頭痛等。⑤治療后以電話、門診、微信等形式隨訪1年，統計兩組妊娠結局情況，如足月分娩、早產活嬰、早產死嬰、流產，計算活產率[(足月分娩+早產活嬰)/總例數×100%]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組一般資料

兩組年齡、清宮次數、自然流產次數、孕前體質指數(BMI)、既往流產時間等無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后子宮內膜容受性比較

子宮內膜下動脈RI、PI及子宮內膜厚度，治療前兩組無差異(P>0.05)，治療后兩組子宮內膜下動脈RI、PI均降低，子宮內膜厚度均增加，且聯合組改善幅度大于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后子宮內膜容受性指標比較

2.3 兩組治療前后外周血免疫細胞組比較

T細胞、NK細胞水平，治療前兩組無差異(P>0.05)，治療后兩組T細胞水平均提高，NK細胞水平均降低，且聯合組改善幅度大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后外周血免疫細胞比較

2.4 兩組治療前后FDP、D-D水平比較

FDP、D-D水平，治療前兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組均較降低且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后FDP、D-D水平比較

2.5 兩組治療后療效比較

治療后總有效率聯合組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療后療效比較[例(%)]

2.6 兩組治療期間不良反應比較

兩組治療期間不良反應無差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組治療期間不良反應比較[例(%)]

2.7 兩組妊娠結局比較

隨訪聯合組失訪1例，對照組失訪2例。聯合組活產率高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 兩組妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

臨床發現，不明原因復發性流產多與免疫學機制、血栓前狀態有關[9]。潑尼松能發揮抗炎、抗過敏作用，減輕機體炎癥與免疫反應，阻止免疫復合物沉積引起的血管堵塞，避免出現母胎免疫排除反應，進而提高妊娠成功幾率[10]。阿司匹林能降低血小板環氧酶活性度，阻止前列腺素生成，起到阻止血小板活化聚集與血栓形成等作用，改善胎盤血液循環情況，保障母體和胎兒間正常進行物質交換；且可刺激胎盤形成與胎盤生長所需的生長因子白細胞介素-13分泌，促進胎盤形成[11]。既往認為，孕期使用阿司匹林會產生致畸作用，但近年臨床發現，小劑量使用阿司匹林對預防早期流產及防止胎兒生長受限具有積極效應，2018美國婦產科醫師協會關于妊娠期低劑量應用阿司匹林的指南也指出，低劑量應用阿司匹林是安全可行的[12]。有關研究也報道，服用小劑量阿司匹林結合潑尼松能改善機體凝血功能與免疫功能，改善妊娠結局[13]。

中醫學治療復發性流產時遵循固腎安胎、活血化瘀的原則[14]。本研究嘗試應用固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療，治療后總有效率與活產率均高于對照組，且未增加不良反應。說明應用固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療可顯著提升療效，改善妊娠結局，且作用溫和，安全性良好。劉杰等[15]學者也發現，聯用補腎調沖安胎方可改善復發性流產患者妊娠結局。固腎安胎丸由何首烏、肉蓯蓉、地黃、桑寄生、續斷、菟絲子、鉤藤、黃芩、白芍、白術等多味中藥制成，全方可共奏滋陰補腎、固沖安胎、養血活血之效，與復發性流產癥藥相符，與西藥聯合可標本兼治，提高療效，改善患者預后。

子宮內膜容受性是胚胎成功著床與安全分娩的關鍵因素。測定子宮內膜下動脈RI、PI及子宮內膜厚度為評價子宮內膜容受性的無創方式。RI、PI可反映子宮胎盤內血流灌注情況，內膜厚度為保障胚胎種植與維持妊娠的重要物質基礎。本研究顯示，應用固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療可更有效改善患者子宮內膜容受性指標，為妊娠成功提供有利條件。分析機制：固腎安胎丸藥物組成中莬絲子、桑寄生中含有黃銅成分，可起到類雌激素樣作用，利于增加子宮內膜厚度，調節機體生殖系統；續斷可抑制血栓生成，緩解血瘀狀況，且可促進體內雌孕激素分泌，其生物堿成分也有類雌孕激素作用，能有效改善卵巢黃體與胎盤功能，還能促進子宮平滑肌松弛，緩解子宮內壓，改善血液的流變性；鉤藤可阻止子宮平滑肌收縮，并起到抗血小板聚集、抗凝作用；黃芩可抗血小板聚集，降低纖維蛋白含量，起到抗凝作用；白芍、白術可阻止子宮平滑肌收縮，一定程度改善血液的流變性，發揮抗凝血作用[16]。尹曉丹等[17]通過大鼠實驗研究也證實，補腎活血類中藥能調節子宮內膜上的雌孕激素受體表達，改善子宮內膜容受性與子宮血液循環。談媛等[18]研究也報道，補腎活血方能提高子宮動脈的血流速度。

此外，本研究，聯合組治療后T細胞水平提高、NK細胞、FDP、D-D水平降低更顯著。FDP可反映機體纖溶水平及血栓存在與否，D-D高表達可提示凝血、纖溶系統激活，兩者高表達為血栓前狀態的重要標志[19-20]。T細胞、NK細胞于妊娠免疫中發揮著重要作用，研究報道，不明原因復發性流產患者外周血中T細胞水平明顯降低，NK細胞水平增高，免疫功能處于紊亂狀態[21]。由此可見，應用固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療可更有效調節免疫細胞與FDP、D-D水平，改善機體內環境，這可能是聯合治療療效提高、妊娠結局更好的機制之一。分析原因：固腎安胎丸藥物組成中續斷、鉤藤、黃芩、白芍、白術等可起到抗凝血作用，改善機體血液流變性。肉蓯蓉可起到興奮腎上腺皮質、垂體或起到類似于腎上腺皮質激素樣效應，有效提高機體免疫功能；地黃可加速淋巴母細胞轉化，提高T淋巴細胞含量，增強免疫力；菟絲子含有生物堿、黃酮類等有效成分，可增強母胎界面免疫，促進輔助性T淋巴細胞1/輔助性T淋巴細胞2恢復平衡；何首烏、黃芩、白芍、白術也可起到免疫調節作用，改善免疫功能，最終有效改善機體內環境，預防流產發生[22]。

綜上，應用固腎安胎丸輔助潑尼松及阿司匹林治療不明原因復發性流產可增加患者子宮內膜容受性，調節機體免疫細胞與FDP、D-D表達，改善機體內環境，進而改善妊娠結局，且用藥安全有效。