艾司西酞普蘭聯合高頻重復經顱磁刺激治療首發抑郁癥對事件相關電位P300、MMN 的影響

劉潔 何婉婷 鄭玉玲 葉秀兒 梁光輝 唐瑞強

1.廣東省東莞市第七人民醫院門診部，廣東東莞 523220；2.廣東省東莞市第七人民醫院精神科，廣東東莞 523220；3.廣東省東莞市第七人民醫院救治區，廣東東莞 523220；4.廣東省東莞市第七人民醫院物理治療科，廣東東莞 523220；5.廣東省東莞市第七人民醫院青少年心理科，廣東東莞 523220

抑郁癥是一種致殘性高、發病率高的情感障礙類疾病，臨床治療抑郁癥多以艾司西酞普等藥物為主，能改善癥狀。但藥物治療周期較長，患者遵醫依從性較差，影響認知功能恢復，難以獲取預期療效[1]。高頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創、無痛的物理療法，能經產生的電磁場感應形成電流，致使局部腦區腦血流、神經遞質代謝改變，并作用于前額葉皮質功能和情感神經環路中相關皮質下結構，起到情感調節作用[2-3]。事件相關電位是個體在觸覺、視覺或是聽覺等某項刺激情況下產生的誘發電位，存在特殊性、長潛伏期等特點，監測其變化能對患者認知過程中大腦相關神經電生理改變進行反映[4]。鑒于此，本研究對艾司西酞普蘭聯合高頻rTMS 治療首發抑郁癥對患者抑郁狀態、認知功能及事件相關電位P300、失匹配負波（mismatch negativity，MMN）的影響進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年10 月至2022 年3 月東莞市第七人民醫院收治的100 例首發抑郁癥患者作為觀察對象。納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準》[5]中抑郁癥相關診斷標準；②首次發病，研究前未行抗抑郁治療；③視聽功能良好；④為右利手；⑤患者和其家屬全部知情，簽署知情同意書。排除標準：①存在癲癇病史、嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、腦部手術病史及嚴重的精神病性癥狀者；②研究前半年內患其他精神疾病或是有物質依賴、濫用者；③安裝心臟起搏器和其他金屬植入物者；④妊娠期、哺乳期女性者；⑤遵醫依從性較差者。按隨機數字表法分成單藥治療組、聯合治療組，每組各50 例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究獲東莞市第七人民醫院醫學倫理委員會審批通過（批件號：2021 第001 號）。

表1 兩組一般資料的比較（）

表1 兩組一般資料的比較（）

1.2 方法

1.2.1 聯合治療組 艾司西酞普蘭+高頻rTMS 治療：①艾司西酞普蘭（百洛特，四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20080788，生產批號：20200715，規格：10 mg/片）口服，每日早餐后30 min 服藥，20 mg/次，1次/d，持續治療8 周。若期間有急性焦慮、失眠癥狀發作，可臨時指導患者口服勞拉西泮（佳普樂，山東信宜制藥有限公司，國藥準字H20060105，生產批號：20200523，規格：1 mg/片），1～2 mg/次，2 次/d。②高頻rTMS 治療：選擇經顱磁刺激治療儀（中國武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司，YRD-CCY-Ⅰ型），指導患者采平臥位，保持身體放松，在患者頭部左前額葉背外側區準確放置線圈，和治療位置露骨部位相切，設定刺激強度：80%運動誘發電位閾值，設定頻率15 Hz，連續刺激治療1 s，并在間歇15 s 后實施重復刺激治療，每次重復刺激60 次，控制治療時間為16 min。每周持續治療5 d，共連續治療8 周。

1.2.2 單藥治療組 艾司西酞普蘭+偽刺激治療：①藥物治療同聯合治療組。②偽刺激治療：于患者頭顱垂直90°部位準確放置經顱磁刺激治療儀線圈，產生頻率和正向刺激相同，對其刺激強度進行中和，促使無效刺激形成，刺激治療強度、部位、頻率、持續時間和次數等相關數值參數均同聯合治療組，治療期間患者可能感覺頭部皮膚存在“敲擊”感，隨著刺激磁場距離擴大，治療磁場強度明顯減弱。每周持續治療5 d，共連續治療8 周。

1.3 觀察指標及評價標準

①抑郁狀態：在治療前及治療第8 周末，通過漢密爾頓抑郁量表-17（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）[6]評估抑郁狀態，第1～3 項、第7～11 項、第15 項計分0～4 分，其他8 項計分0～2 分，評分范圍為0～52 分，評分越高代表抑郁癥狀越嚴重。②認知功能：在治療前及治療第8 周末，通過蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）[7]評估，涉及計算/定向力、注意與集中、語言、執行功能等8 個維度，共11 個條目，滿分30 分，評分≥26 分代表正常，即評分越高提示認知功能恢復越好。③事件相關電位P300、MMN：在治療前及治療第8 周末，對事件相關電位P300、MMN 進行檢測，即在給出一系列應用概率較高（≥80%）的標準刺激中，將一系列應用概率較低（≤20%）的偏離刺激隨機插入，若患者辨認出偏離刺激，在發出按鍵反應或是默記期間，頭顱表面能記錄、顯示偏離刺激引起的認知電位反應P300（N1、P2、N2、P3 波）。MMN 的記錄方式同P300。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后抑郁狀態及認知功能評分的比較

治療前，兩組患者的HAMD-17 與MoCA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療第8周末的HAMD-17 評分均低于治療前，且聯合治療組低于單藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療第8 周末的MoCA 評分均高于治療前，且聯合治療組高于單藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后抑郁狀態HAMD-17 評分及認知功能MoCA 評分的比較（分，）

表2 兩組患者治療前后抑郁狀態HAMD-17 評分及認知功能MoCA 評分的比較（分，）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05；HAMD-17：漢密爾頓抑郁量表-17；MoCA：蒙特利爾認知評估量表

2.2 兩組患者治療前后事件相關電位P300 各成分及MMN 潛伏期、波幅的比較

治療前，兩組患者的事件相關電位P300 各成分及MMN 潛伏期、波幅比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療第8 周末的事件相關電位N1、P2、N2、P3 及MMN 潛伏期均短于治療前，波幅均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合治療組治療第8 周末的事件相關 電位N1、P2、N2、P3 及MMN 潛伏期均短于單藥治療組，波幅均高于單藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后的事件相關電位P300 各成分及MMN 潛伏期、波幅結果的比較（）

表3 兩組患者治療前后的事件相關電位P300 各成分及MMN 潛伏期、波幅結果的比較（）

注 與本組治療前比較，bP＜0.05；與單藥治療組同期比較，cP＜0.05；MMN：失匹配負波

3 討論

臨床當前針對抑郁癥仍以藥物治療為主，艾司西酞普蘭作為一種高度選擇性的5-HT 再攝取抑制劑，可通過對中樞神經系統神經元再攝取5-HT 進行抑制，改善抑郁癥狀。但抑郁癥患者病情復雜，單純藥物治療效果欠佳，難以持續穩定控制抑郁情緒，加之患者和家屬害怕藥物依賴、擔憂藥物副作用，用藥依從性較低，難以足療程和足量治療，病情易反復。因此，積極引入非藥物治療技術，為患者提供物理療法具有重要意義。rTMS 治療原理在于通過磁場作用影響大腦皮質區域，促使大腦皮質神經細胞相關膜電位出現感應電流，干擾腦內相關神經電活動，存在無創、不良反應小等優點，于臨床治療抑郁癥中廣泛應用，療效確切。

本研究結果表明，兩組患者治療第8 周末的HAMD-17 評分均低于治療前，且聯合治療組低于單藥治療組；兩組患者治療第8 周末的MoCA 評分均高于治療前，且聯合治療組高于單藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示艾司西酞普蘭聯合高頻rTMS治療首發抑郁癥效果確切，能減輕患者抑郁癥狀，改善認知功能，與張詠梅等[8-9]研究結果一致。究其原因為rTMS 能通過脈沖磁場作用，影響患者中樞神經系統，再經感應電流對神經細胞相關動作電位進行調節，進而改善神經電生理活動，促進認知功能康復[10]。同時，rTMS 能對大腦邊緣、局部系統等相關區域的異常皮質代謝進行調整，增加腦血流灌注，并能夠調節不同腦區氨基酸、能單胺類神經遞質表達，使血清促腎上腺皮質激素、皮質醇表達減少，增加腦源性神經營養因子表達，進而改善抑郁癥狀[11]。藥物與rTMS 聯合原因，能夠互相補充、協同增效，進一步改善患者抑郁癥狀及認知功能。

P300 作為內源性事件相關電位成分，與工作記憶、注意及辨別等認知活動有關，監測P300 能對大腦認知過程相關神經電生理變化進行反映，且不受刺激物理特性干擾，是臨床評估抑郁癥患者治療效果和認知功能的重要指標[12]。MMN 是聽覺系統受兩種刺激形成的記憶痕跡對比結果，代表大腦受到刺激情況下無意識的內源性神經元加工形式，能對大腦自動加工信息過程進行有效反映，常用于臨床評估中樞神經狀況[13]。本研究通過分析艾司西酞普蘭聯合rTMS 治療首發抑郁癥對事件相關電位P300、MMN 的影響發現，兩組患者治療第8 周末的事件相關電位N1、P2、N2、P3 及MMN 潛伏期均短于治療前，波幅均高于治療前；聯合治療組治療第8 周末的事件相關電位N1、P2、N2、P3 及MMN 潛伏期均短于單藥治療組，波幅均高于單藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示在抑郁癥患者中開展艾司西酞普蘭聯合rTMS 治療，可促使大腦信息加工速度改善，加快認知功能恢復，與王中恒等[14-15]研究結果一致。

綜上所述，艾司西酞普蘭聯合高頻rTMS 治療首發抑郁癥的療效確切，能進一步改善患者的抑郁癥狀，調節事件相關電位P300、MMN 潛伏期及波幅，促進認知功能恢復。但因本研究選取病例數較少，研究結果可能有所偏倚，后期可擴大樣本量實施深入研究，以證實研究結果的可靠性。