Marshall靜脈在持續性心房顫動治療中 的研究進展

李強，黃晏

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院（甘肅省人民醫院），甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院心內二科，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation,PVI）是治療陣發性心房顫動（房顫）導管消融的基石，其原理是源于肺靜脈的房性期前收縮引發陣發性房顫[1,2]。然而，持續性房顫的發病機制目前尚不清楚?？赡芘c除肺靜脈段之外的多個異位起搏點有關，例如馬歇爾韌帶（ligament of Marshall,LOM）、左心耳、左心房、冠狀靜脈竇等部位，這使得持續性房顫消融的治療更具挑戰性，其效果不如陣發性房顫[3]。盡管已經嘗試了不同的輔助技術來改善結果，例如，左心耳電隔離，冰凍球囊消融、產生線性病變、消融復雜的分割心房信號等策略，但是仍未體現明顯的效果[4]。而其他方面策略仍然存在爭議，并沒有得到統一的應用。

Marshall韌帶已經被證實是導致快速性房性心律失常發生或維持的重要因素，大量數據支持其與肺靜脈（pulmonary vein,PV）的電相互作用、觸發心房顫動（atrial fibrillation,AF）的異位搏動的來源以及交感神經[5]和副交感神經[6]支配房顫的有密切的聯系。因此，人們開始嘗試通過Marshall靜脈作為持續性房顫輔助消融策略之一，甚至有部分研究[7,8]顯示其可能有助于提高持續性房顫的手術成功率、降低復發率。本文就Marshall靜脈在持續性心房顫動患者中的原理及相關研究進展作出詳細綜述。

1 馬歇爾韌帶和Marshal靜脈的解剖結構

1.1 解剖結構

1850年，約翰·馬歇爾（John Marshall）首次描述了心包的退化褶皺，其中包含纖維帶，小血管和包裹在脂肪中的神經纖維，這種結構后來被稱為歇爾韌帶（LOM）[9]。在成年人中，它包含左心房的斜靜脈即馬歇爾靜脈（vein of Marshall,VOM）、馬歇爾束和自主神經。LOM傾斜于左心耳上方并位于左上肺靜脈外側，而VOM位于左側脊的心外膜面[10]。

V O M是左前主靜脈閉塞的殘余物，與Marshall束一起位于稱為Marshall韌帶的心外膜退化皺襞內，存在于多達9 5%的個體中[11]。它通常連接到近端冠狀竇至Vieussens瓣膜，并沿左側脊后行。將冠狀竇（coronary sinus,CS）連接到左房壁的主要血管上，長度在6至10m m之間，直徑為亞毫米。它的樹枝狀結構更加多變，可以從脊延伸到左上肺靜脈的頂部和左房后部。也可能存在左心耳靜脈側支和直接回到冠狀竇的側支。馬歇爾靜脈是冠狀靜脈竇的一個心房分支，與心房顫動的發病機制有關，兩者都是觸發局灶性異位搏動的來源[12,13]， 以及調節心房組織電特性并有助于維持心房顫動的副交感神經[14]和交感神經[15]神經支配的來源。這些特性使得VOM在房顫消融過程中成為一個有吸引力的靶點。

1.2 Marshall靜脈與自主神經

在功能學上，LOM包含交感神經和副交感神經心律失常機制。LOM具有豐富的自主神經支配。神經節叢存在于LOM內部和周圍。這些神經節叢可以在導管消融手術或心臟直視手術期間消融。一項開創性研究中，Scherlag等人[16]研究表明，左心臟交感神經的刺激產生了由 LOM/VOM 區域產生的異位心房節律，證明了其神經源性致心律失常的潛力。對兒茶酚胺的局部敏感性增加表明其在腎上腺素能性房性心動過速 (atrial tachycardia,AT) 中的作用[17]， 有酪氨酸羥化酶染色顯示的豐富交感神經支配支持[15]。乙酰膽堿酯酶染色也顯示 LOM/VOM 區域有豐富的副交感神經支配[14]，由于LOM具有功能相關性，因此消融可以使迷走神經刺激引起的有效不應期減少。進而可以表明LOM包含的神經纖維可能是心臟自主神經的一部分。

2 無水乙醇消融的原理

Zipes等[18]人率先以酒精的形式通過血管向心肌輸送細胞毒性藥物。在這些情況下使用的最常見的是乙醇，它是一種高度細胞毒性劑。血管內注射乙醇可以立即降低消融組織心內膜的雙極電壓，在目標心肌組織中產生化學消融，有時在10到15分鐘的時間內，消融組織的大小會增加。消融組織的范圍取決于VOM及其毛細血管的大小以及乙醇的劑量。VOM 中的乙醇輸注在犬科動物和后來的人類受試者中被證明是可行和有效的[19]。在人類中，乙醇消融VOM和射頻消融是協同作用的，因為它分離了左側肺靜脈，消除了偶爾會導致重新連接的Marshall-PV直接韌帶，并阻礙了肺靜脈隔離（PVI）對AF消融的影響[19,20]。

除此之外，Baez-Escudero等人[21]研究表明，VOM乙醇灌注能有效消融左心房側脊和二尖瓣峽部的心外膜部分，有助于消除二尖瓣周圍撲動。一般情況下，乙醇消融術不足以實現二尖瓣周圍阻滯，可能需要額外的心內膜或心外膜射頻治療。Kawaguchi等人[22]發現，在平均4.8分鐘射頻治療的情況下，二尖瓣峽部消融和VOM乙醇輸注一起可以在大約93%的患者中實現二尖瓣峽部的雙向傳導阻滯。他們證明，評估冠狀竇心房電圖可以預測傳導間隙，并預測冠狀竇中額外射頻應用的必要性。以上研究也為我們進行更多關于無水乙醇注射的臨床試驗提供了依據和方向。

3 Marshall靜脈在心房顫動中的作用

馬歇爾對于這種心房退化皺襞的觀點一直持續到 2000 年對人類心臟進行解剖學研究。Kim 等人[15]報告了他們對死后人類心臟的發現，特別是針對 Marshall 韌帶。他們發現：（1）馬歇爾的人體韌帶受交感神經纖維支配；（2）比犬心臟中的 Marshall 韌帶更復雜；（3）有多個心肌束插入左心房游離壁和冠狀竇，形成心律失常形成的潛在基質。事實上，之前的幾份報告明確指出馬歇爾韌帶和/或鄰近心房是各種心律失常的來源[23-25]。在這方面，Valderrabano 等人[19]在2009年，通過右側導管插入術，將鞘管通過冠狀竇插入 Marshall 靜脈，最初在狗身上進行，然后在6例心房顫動 (AF) 患者中進行。注射無水乙醇以消融鄰近靜脈的組織成功終止房顫。然而，1例患者出現心房撲動，該患者是在遠離靜脈注射的部位被使用射頻消融。Valderrabano[19]使用Marshall乙醇靜脈輸注的技術現在已被納入聯合消融程序——Marshall乙醇靜脈輸注、肺靜脈隔離和預先指定的線性消融——用于終止持續性 AF。

4 Marshall靜脈在心房顫動消融中的作用

早期研究[26]先對犬科動物的身上進行驗證。證實犬科動物的心房解剖結構與人類相似，并且證實了在患有心房顫動的犬科動物Marshall靜脈中輸注乙醇的有效性。研究顯示[19]，在17只犬中的10只中完成了馬歇爾靜脈（VOM）逆行球囊插管和乙醇輸注，證明從二尖瓣環到左下肺靜脈的預期區域進行了局部消融。此外，我們證明了區域去神經作用。馬歇爾靜脈（VOM）乙醇消除了由頸迷走神經刺激造成的有效不應期的局部減少，重現了Ulphani等人[14]在開胸模型中消融馬歇爾韌帶（LOM）所證明的效果。

在動物模型上驗證有效性之后，人們開始嘗試在人類身上進行實驗，Valderrábano等人[27]在一項臨床研究中肺靜脈電隔離輔助VOM乙醇輸注。在14例的患者中，有10例患者成功地在VOM用血管成形術導線和球囊插管。在超聲心動圖監測下將超聲心動圖造影劑注入VOM。通過VOM中的血管成形術球囊輸注兩次100%乙醇，輸注過程中沒有發生與VOM乙醇輸注相關的急性并發癥，結果顯示，VOM輔助乙醇輸注可以減少左側下肺靜脈隔離所需的射頻消融時間[實驗組為(2.2±4)分鐘，對照組為(11.4±10.3)分鐘]。其他4例患者中，2例患者未發現Marshall靜脈，還有2例患者因Marshall靜脈太小未成功插管。因此，這種技術存在重要的潛在限制。首先，VOM可能不適合插管。其次，正如本研究中使用的那樣，該技術無法控制病變大小，不僅由VOM的大小決定，還可能受乙醇劑量的影響。最后有部分患者有不存在Marshall靜脈的可能。從那時起，開始進行了額外的研究來評估輔助VOM-EI在房顫導管消融中的結果[8,28,29]。然而，馬歇爾靜脈輸注無水乙醇（ethanol infusion vein of Marshall,EIVOM）在AF導管消融中的臨床應用仍存在爭議，尚未進行評估。

隨后，相關的研究相繼被展開。Marshall不僅可以減少肺靜脈隔離的時間，還可以通過消除心臟自主神經束消融LOM來源的觸發灶。Báez-Escudero等[30]招募了133例同意進行乙醇輸注的持續性心房顫動患者，最終有80例患者可以完成乙醇輸注，得出VOM包含與房室節點相連的心臟內在神經（intrinsic cardiac nerves,ICN），可以觸發房顫。VOM輸注無水乙醇可以通過消除人類局部內臟神經反應和AF誘導性因素進而導致局部左房副交感神經去神經支配。因此，VOM是心臟內在神經靶向治療的血管通路。提示可以間接消融內臟神經反應來治療心房顫動的異常激動，進而提高消融的成功率，降低心房顫動的復發率。

緊接著，更大規模的研究相繼展開。在Ishimura等人[31]的隊列研究中，其隊列包括560例初次接受無水酒精消融的非陣發性心房顫動患者。分別為射頻消融384例和射頻聯合馬歇爾靜脈輸注無水乙醇（EIVOM）消融176例；射頻前用5mL無水乙醇進行Marshall靜脈無水乙醇注射（EIVOM）。在EIVOM后，射頻脈沖傳輸至二尖瓣峽部（mitral isthmus,MI）線側。單純射頻組353/384(92%)患者和EIVOM聯合射頻組171/176(97%)患者完全實現二尖瓣峽部（MI）雙向阻滯。在完全二尖瓣峽部（MI）線阻斷的病例中，射頻消融組中有130/353(37%)患者復發AF或房性心動過速，EIVOM/射頻消融組中有64/171(37%)患者復發AF或房性心動過速。在總共560例患者中，123例患者繼續進行后續消融治療。在射頻消融組和EIVOM聯合射頻消融組中分別有39/80(49%)例和25/43(58%)例MI線阻滯發生了再傳導。該研究證明了無水酒精（EIVOM）聯合射頻消融有效地確保了二尖瓣峽部消融的高成功率。然而，消融的耐久性在EIVOM聯合射頻消融組和單純射頻消融組之間是相似的。

此外，二尖瓣周圍撲動 (perimitral flutter,PMF) 是心房顫動消融后常見的左房折返性心動過速。肺靜脈隔離后的心房撲動33%-60%是二尖瓣周圍撲動[32-34]。導管消融導致的二尖瓣周圍撲動最常見的是，在二尖瓣環到左下肺靜脈之間形成線性病變，因此被稱為二尖瓣峽部（MI）[35]。實現完全消融的定義為跨二尖瓣峽部（MI）形成雙向阻滯，這對于獲得持久成功至關重要，也是避免復發性撲動的關鍵。Vlachos等人[36]最近比較了輔助EIVOM與單獨導管消融對二尖瓣峽部（MI）阻滯的療效，證明：（1）輔助EIVOM比單獨導管射頻消融更有效地實現MI阻滯；（2）輔助EIVOM提高了MI區域的耐用性[28]。要使二尖瓣峽部（MI）后線的成功率從42%至92%[37]，二尖瓣峽部前線的成功率從85%至88%[38]并且二尖瓣峽部上外側線的成功率達到98.2%，單純射頻消融實現MI阻滯具有挑戰性的。二尖瓣峽部（MI）的厚度和長度可能會影響急性和長期的成功率。這些發現表明，通過輔助EI-VOM實現的MI阻滯的持久性很高。

最新的研究集中于持續性房顫經無水乙醇注射（EIVOM）治療后的短期和長期復發率。Liu等人[8]最近發表了針對非陣發性AF患者的三種不同消融策略的回顧性研究，包括PVI、底物修飾及VOM乙醇輸注?；?.9年的平均隨訪時間，發現VOM乙醇輸注是一個消除心房顫動的獨立預測因素——證實程序的安全性和可行性并支持其長期療效。該系列還表明，VOM乙醇消融可改善某些患者的AF消融結果。另外，一份關于術后12個月隨訪調查研究中顯示[39]：在總樣本量48例患者中，42例(87.5%)患者在一次消融后未出現心房顫動/房性心動過速。在6例(12.5%)復發患者中，有3例心房顫動及3例有組織性房速，其中4例在隨訪期間接受了二次消融。在5例未行EIVOM的患者中，2例患者出現了心律失常復發，并接受了二次消融治療。該研究提示持續性房顫經無水乙醇注射治療后隨訪12月內保持較高的穩定性，復發率較低，安全性和有效性較高。目前對于持續性房顫經無水乙醇注射治療的短期療效研究較多，但仍缺乏大量臨床試驗、多中心、長期的療效觀察及評估。故需進一步通過長期隨訪來驗證其長期安全性及有效性。

5 Marshall靜脈無水酒精消融的并發癥

雖然VOM酒精注射消融相關研究進展順利，大量臨床試驗驗證了其具有良好的安全性，一些手術并發癥仍然需要加以重視。在一項關于Marshall靜脈注射無水乙醇的并發癥[40]研究中88例患者均完成馬歇爾靜脈無水乙醇輸注及后續肺靜脈電隔離等所有手術。所有患者VOM周圍用造影劑染色并注射乙醇。大多數染色病灶邊界模糊，然而，除了染色外，還有微小的造影劑從VOM毛細血管泄漏到心包間隙，即20例患者在某些VOM中造影劑外溢并伴有毛細血管破裂。20例患者中有15例在首次注射時發生了毛細血管破裂外滲，其余5例在隨后的治療中發生了毛細血管破裂。一些患者術后不久通過超聲心動圖觀察到非常輕微的心包積液，但除兩例患者外，沒有人發展成任何不良的血流動力學狀況，也不需要進一步干預。觀察到心包積液在第二天幾乎完全消除，他們在沒有任何后遺癥的情況下出院，86例患者在隨訪期間沒有出現不良事件。此外，有研究顯示[41]冠狀動脈血管痙攣是馬歇爾靜脈乙醇輸注治療心房顫動的罕見并發癥。該報道是一例75歲男性因房顫重復消融入院。在向Marshall靜脈中注入3.5 mL乙醇后30分鐘，觀察到下壁ST段抬高伴冠狀動脈血管痙攣。這是Marshall靜脈化學消融后冠狀動脈痙攣的首次報道。因此，我們仍需通過大樣本的研究來進一步發現Marshall靜脈注射無水乙醇輔助治療持續性心房顫動的潛在并發癥。

6 展望

Marshall韌帶作為一個具有獨特解剖和電生理特性的復雜結構，對房顫的觸發和維持起到重要作用。通過單純導管消融聯合無水乙醇消融能有效減少房顫復發及提高二尖瓣峽部的阻滯率，在未來，Marshall韌帶無水乙醇消融可能成為持續性房顫消融的一種推薦輔助策略。但在這個過程中，仍需要多中心、大樣本的隨機對照臨床試驗來謹慎判斷其遠期安全性和有效性。此外，Marshall韌帶無水乙醇消融仍存在挑戰，尤其是心臟填塞和術后血栓風險增加，如何避免并發癥也是未來的一項研究重點。不同消融方法的效果也有待對比研究，從而確定最佳的手術方式。但總的來說，Marshall韌帶無水乙醇消融作為房顫節律控制的新策略表現出一定的前景