丙泊酚抗癌作用研究進展

賈東

（四川省南充市川北醫學院麻醉系，四川 南充 637000）

0 引言

2020年中國新發456萬癌癥患者，其中肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌及肝癌患者約占60%[1]。癌癥的發生例數及死亡例數逐年攀升，癌癥患者需要承受較大的經濟負擔且分期較晚常面臨預后差。早中期癌癥患者大多需要手術治療，手術刺激會引起患者局部及全身炎癥因子升高、兒茶酚胺的釋放、代謝或神經內分泌功能改變、免疫功能的抑制等，這與腫瘤發生發展過程所涉及的信號通路有一定重合，可能會促進腫瘤的復發及轉移[2]。同樣，不同的麻醉藥物或麻醉方式對此類患者的癌癥轉移、復發及長期生存率有著不同程度的影響，既可能促進癌癥的侵襲、轉移，也可能對癌癥的發展起到負向調控作用。因此，在癌癥病人的手術中，選擇合適的麻醉藥物顯得尤為重要，這可能最大限度減少腫瘤細胞的增殖及轉移，為癌癥患者帶來益處。

丙泊酚化學名為2,6-二異丙基苯酚，對丙泊酚作用機制目前知之甚少，現被認為主要通過激活中樞抑制性神經遞質γ-氨基丁酸GABA發揮麻醉鎮靜作用，其誘導迅速，代謝快，兼具器官保護、免疫調節、抗炎、抗氧化等非麻醉作用，是麻醉臨床工作中常用的一種鎮靜醉眠藥物[3]。近年來，丙泊酚的抗癌作用進入臨床及科研人員的視線，研究表明，丙泊酚可通過表觀遺傳途徑，如miRNA、lncRNA及circRNA等調節腫瘤細胞的發展，也可以通過各種遺傳信號通路影響腫瘤細胞增殖、轉移和腫瘤細胞存活率。另外，丙泊酚也可以通過影響患者機體免疫影響癌細胞生存[4]。本文就丙泊酚對五種常見癌癥的影響作一綜述。

1 肺癌

肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，而丙泊酚常用于肺癌手術患者麻醉。體外實驗表明，丙泊酚可以削弱非小細胞肺癌（NSCLC）細胞miR-21-5p的表達并上調絲裂原活化蛋白激酶10（mitogen-activated protein kinase,MAPK10），而轉染miR-21-5p模擬物會逆轉丙泊酚誘導的肺癌細胞活力下降，因此丙泊酚可以通過m i R-2 1-5p/MAPK10軸降低NSCLC細胞活力并促進其凋亡[5]。脂多糖誘導的促炎作用使缺氧誘導因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）增多，而丙泊酚劑量依賴性降低NSCLC細胞中高表達的HIF-1α，這可能是通過抑制脂多糖誘導的活性氧而破壞HIF-1α以及可以改變HIF-1α在NSCLC細胞中的蛋白質穩定性及亞細胞分布，從而抑制HIF-1α活性并下調基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase,MMPs）水平進而抑制肺癌A549細胞的侵襲[6]。動物研究發現，丙泊酚可以呈劑量及時間依賴性抑制肺癌A549和H1299細胞活性，其機制在于丙泊酚降低癌細胞葡萄糖攝取及乳酸生成，抑制葡萄糖轉運蛋白 1 (GLUT1)、糖酵解酶的表達水平，而糖酵解是腫瘤細胞主要的供能方式，丙泊酚能下調環狀RNA分子CircTADA2A的表達，通過調節CircTADA2A/miR-455-3p/叉頭框轉錄因子M1(Forkhead Box M1,FoxM1)軸抑制肺癌細胞有氧糖酵解速率，從而抑制肺癌細胞增殖和轉移[7]。Zhu等[8]研究發現，在肺癌手術中，與七氟烷組對比，丙泊酚持續靜脈泵注可顯著增加術后CD8+T淋巴細胞及自然殺傷（Natural killer，NK）細胞數量，CD8+T細胞可以分化為破壞癌細胞的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，NK細胞同樣對癌細胞有殺傷作用，這表明丙泊酚增強了患者免疫保護作用，可能對肺癌手術患者遠期預后產生有利影響。然而，Yamaguchi等[9]研究發現肺癌手術后丙泊酚組CD8+T細胞的數量明顯降低，上述實驗局限性可能在于為單中心、使用了對免疫有抑制作用的藥物等，還需多中心、更深入的研究來進一步探討丙泊酚對肺癌患者的免疫作用。Oh等[10]認為麻醉方式（以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉或吸入麻醉）對肺癌手術患者的復發與遠期死亡率無明顯影響，丙泊酚對肺癌手術患者的影響還需進一步研究。

2 結直腸癌

近年來，我國結直腸癌發病率與死亡率上升趨勢明顯[1]。研究表明，丙泊酚可下調lncRNAHOXA11-AS的表達并使miRNA LET-7i水平上升，miRNA LET-7i與靶點ABC家族膜轉運體10 (ATP-binding cassette, sub-family C, member 10, ABCC10）結合并使ABCC10表達下降，引起結腸癌細胞凋亡[11]。丙泊酚通過阻斷信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator oftranscription 3, STAT3）與HOX轉錄反義R NA（H OX t ranscript an t ise n se R N A,H O T A I R）啟動子的相互作用，下調H OT AIR表達并激活W n t通路抑制因子（Wnt inhibitory factor-1,WIF-1）而抑制Wnt信號通路，從而抑制結腸癌轉移[12]。另外，丙泊酚上調結腸癌細胞系和HCT116細胞中miR124-3p.1表達以及下調絲氨酸/蘇氨酸激酶3（AKT Serine/Threonine Kinase 3,AKT3）表達，降低MMP-9、細胞周期蛋白D1（Cell cycle proteinD1,CyclinD1）及波形蛋白表達，削弱結腸癌細胞增殖、遷移和侵襲[13]。Tat等[14]選用結腸癌細胞HCT-116和RKO，發現丙泊酚在2-4μg/mL濃度時對不同的結腸癌細胞抑制程度不同。經丙泊酚處理的結腸癌HT29和SW480細胞，其N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptors,NMDAR）失活，與腫瘤細胞糖酵解密切相關的葡萄糖轉運蛋白-1（glucose transporter-1,GLUT-1）和HIF-1α均明顯下降，且對381名結腸癌患者進行分析發現G L U T 1和鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ）高表達者預后較差，表明丙泊酚可以通過抑制CaMKⅡ/細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）/HIF-1α信號通路抑制結腸癌有氧糖酵解[15]。然而，Liu等[16]研究表明，在小鼠模型中丙泊酚可以通過激活γ-氨基丁酸A型受體，降低三結構域蛋白21（Tripartite motif 21,TRIM21）的表達并增加Src酪氨酸激酶的表達，從而促進結腸癌細胞的肺部轉移。研究表明結腸癌患者血清NK細胞增加，但其活性和增殖能力下降，丙泊酚可增強結腸癌患者NK細胞對K562或SW620細胞的體外殺傷作用，抑制癌細胞增殖和轉移[17]。然而，另一項研究發現，丙泊酚對結直腸癌手術患者NK細胞及T淋巴細胞等免疫細胞無明顯影響，在減輕免疫抑制上，丙泊酚并不優于七氟烷[18]。而在預后上，丙泊酚與地氟烷相比，患者總體生存率顯著升高，且復發及轉移更少[19]。而丙泊酚對結直腸癌的作用還需更深入探討。

3 胃癌

丙泊酚通過多種途徑抑制胃癌細胞生物學行為。體外實驗表明，丙泊酚上調胃癌細胞miR-140-5p表達，增加凋亡相關因子活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved Caspase-3）蛋白表達并下調抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤2基因（B c l-2）及M M P-2、MMP-9的表達而抑制胃癌細胞增殖并促進其凋亡[20]。Yang等[21]發現胃癌細胞生長抑制因子3（inhibitor of growth family member 3,ING3）mRNA表達和蛋白水平均低于胃上皮細胞，丙泊酚處理后的ING3在胃癌細胞MGC-803 和 SGC-7901中表達明顯增加，表明丙泊酚對胃癌細胞的增殖和轉移具有負向調控作用。裸鼠體內實驗表明，丙泊酚可上調miR-195-5p表達并抑制鋅指轉錄因子Snail基因和波形蛋白表達，E-鈣黏蛋白（E-cadherin）水平升高，從而削弱胃癌細胞的上皮-間質轉化過程，抑制胃癌細胞的侵襲及轉移，同時，大劑量丙泊酚能明顯減少裸鼠體內胃癌細胞肝肺轉移。Snail基因過表達會逆轉丙泊酚抗侵襲作用，這表明Snail基因在胃癌發生發展過程中不可或缺，相關體外實驗結果在體內實驗得到驗證[22]。研究證明丙泊酚可以降低胃癌細胞中環狀 RNAcircPDSS1 的表達及性別決定區相關HMG族盒蛋白4（Sryrelated HMG box 4,SOX4）的蛋白水平，并加強miR-1324的表達，從而抑制胃癌細胞的生長，促進胃癌細胞凋亡[23]。Cao等[24]研究發現，丙泊酚可以通過核因子E2相關因子2 （nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）通路使多元醇途徑失活，從而抑制胃癌細胞的增殖。丙泊酚對胃癌患者免疫具有一定影響，Ai等[25]取丙泊酚或七氟烷麻醉的胃癌手術患者血清中NK細胞與胃癌細胞共培養，與七氟烷組相比，丙泊酚通過上調SMAD家族成員4信號通路加強與NK細胞殺傷能力緊密相關的GZMB蛋白表達，明顯增加胃癌患者NK細胞中顆粒酶B表達，并抑制轉化生子因子（TGF）-β1 對 NK 細胞殺傷作用的負向調控，增強了NK細胞對胃癌細胞的殺傷能力。一項大樣本單中心回顧性研究表明，以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉降低了胃癌術后癌癥復發和轉移，提高了胃癌患者術后生存率[26]。而Oh等[27]的回顧性分析表明，與吸入麻醉相比，基于丙泊酚的全憑靜脈麻醉對胃癌術后一年總體死亡率無顯著影響，而其局限性在于隨訪時間僅為一年，未分析遠期復發及死亡情況。丙泊酚是否可作為胃癌手術患者的理想麻醉藥還需進一步研究。

4 乳腺癌

體外研究發現丙泊酚通過下調乳腺癌MDA-MB-435細胞miR-24表達并使P27表達增加，促進乳腺癌細胞凋亡[28]。丙泊酚也可抑制MCF-7乳腺癌細胞miR-21表達及上皮間質轉化過程，并下調Wnt/β-catenin與磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases,PI3K）/AKT信號通路，進而抑制乳腺癌細胞增殖和促進凋亡[29]。丙泊酚處理后MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌干細胞中配體程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）和同源盒蛋白Nanog的表達均下調，表明丙泊酚對乳腺癌細胞的抑制作用可能是通過PD-L1介導的[30]。丙泊酚提高三陰乳腺癌細胞內活性氧水平，促凋亡因子Bax蛋白、Ba k蛋白、clea ved Caspase-3及cleaved Caspase-9的表達增加，Bcl-2表達下降，促進了三陰乳腺癌內源性凋亡，然而，遷移實驗表明丙泊酚呈劑量及時間依賴性促進癌細胞遷移[31]。Freeman等[32]應用乳腺癌4T1小鼠模型，結果發現丙泊酚抑制了小鼠乳腺癌肺轉移；另有研究認為丙泊酚通過下調p53蛋白加速乳腺癌MDAMB-231細胞增殖，并激活Nrf2通路促進癌細胞遷移[33]。由此可見，丙泊酚對乳腺癌細胞的增殖及轉移并無統一定論，而原因可能在于體內及體外實驗的區別，以及丙泊酚濃度、干預時間乃至乳腺癌細胞種類的不同，因此，我們需要更多體內或動物實驗以更接近真實的人體乳腺癌手術。在免疫功能上，有研究表明，在乳腺癌手術中基于丙泊酚或七氟烷的麻醉并不會影響乳腺癌細胞、NK細胞及細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）計數，此外，與免疫密切相關的炎性因子如TNF-α、IL-6 和IL-10亦無明顯差別[34]。Yoo等[35]對5531位接受乳腺癌手術患者進行了回顧性分析，認為以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉不能改善患者術后生存率，Enlund等[36]對6305名瑞典患者進行了多中心的回顧性研究，根據使用的不同統計方法，卻獲得了明顯差異的結果，5 年生存率最高可提高9.2%，這提示了回顧性分析的缺陷，目前并不能明確基于丙泊酚的TIVA優于吸入麻醉。由此可見，丙泊酚對乳腺癌的作用機制和影響尚需進一步證實。

5 肝癌

肝癌侵襲性強且死亡率高，且肝癌切除后有很高的復發率。體外實驗表明，丙泊酚可上調miR-105的表達，使酪氨酸蛋白激酶2（janus kinase 2, JAK2）/STAT3 信號通路失活，抑制肝癌細胞的增殖[37]。丙泊酚上調肝癌Huh7和SMMC7721細胞 miR-219-5p并降低磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican3,GPC3）表達，阻斷Wnt/β-catenin信號并抑制上皮間質轉化，降低肝癌細胞轉移[38]。丙泊酚可使肝癌細胞系Huh7和兩個高轉移肝癌細胞系MHCC97-H和HCCLM3的miR-520a-3p上調，IncRNA H19及LIM激酶1表達下降，從而抑制肝癌增殖轉移[39]。動物實驗發現丙泊酚降低肝癌增殖細胞核抗原、PATK蛋白及影響腫瘤血管生成的CD34表達，并通過影響PI3K-Akt信號通路促進肝癌細胞凋亡[40]。Qing等[41]發現，無論在體內或體外，丙泊酚均劑量依賴性抑制肝癌細胞系增殖轉移和腫瘤異種移植物生長，其可能機制在于丙泊酚顯著下調lncRNA癌癥易感性候選基因9（CASC9），CASC9可以和zeste增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）相互作用而加強磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）基因表達，并通過抑制AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路發揮作用。Wang等[42]研究同樣證明，丙泊酚處理后，在體外丙泊酚可抑制肝癌細胞增殖促進凋亡，在體內可使異種移植瘤的重量和體積減少，這是由于丙泊酚可以抑制肝癌細胞周期，增加促凋亡因子水平，并通過激活腺苷活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase,AMPK）信號通路發揮作用。除此之外，丙泊酚還可以通過下調NET1基因或者Twist1基因的表達等機制降低肝癌細胞的侵襲、轉移能力[43,44]。然而，Li等[45]研究發現，無論是在常氧還是氯化鈷誘導的低氧環境下，丙泊酚對肝癌HepG2和HCCLM3細胞系的增殖、活力及遷移均無明顯影響。臨床研究表明，以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉后的肝癌手術患者術后生存率明顯高于吸入麻醉者，且早中期肝癌手術后2年復發率明顯降低[46,47]。丙泊酚可能對肝癌手術病人有一定益處。

6 小結

丙泊酚對常見癌癥細胞的增殖、復發和轉移有一定抑制作用，可能開辟抗癌治療的新思路。然而，部分研究得出了與丙泊酚抗癌作用相矛盾的結論，這可能與丙泊酚的濃度及腫瘤細胞類型不同有關，另外，丙泊酚可以通過繁多的機制對腫瘤細胞的生物學行為進行調節，如表觀遺傳途徑、遺傳信號通路，或癌細胞能量代謝、炎癥及免疫反應。單一機制所得出的結論尚不能反應丙泊酚對腫瘤細胞的總體影響，丙泊酚對相應腫瘤細胞的最終效應可能是多種機制作用的總和，而丙泊酚對各種類型癌癥的影響機制的研究仍遠遠不足，且相關研究多源于體外實驗，不能體現癌癥患者機體作為一個整體系統的內在病理生理變化，將來可廣泛開展多中心的臨床研究，以明確以丙泊酚為基礎的全憑靜脈麻醉是否對癌癥患者的復發、轉移及遠期存活率有益。