食管胃結合部腺癌保功能手術的現狀和發展

陳書，魏晟宏，葉再生，曾奕，魏丞，陳路川

福建省腫瘤醫院 福建醫科大學附屬腫瘤醫院胃腸腫瘤外科 福建省腫瘤早篩早診前沿技術重點實驗室，福建 福州 350014

食管胃結合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)是指橫跨食管遠端和胃近端賁門交界處區域的腺癌性病變。作為一類不同于食管癌和胃癌的獨立疾病，與胃腺癌的發病率逐年降低的趨勢不同，其發病率呈上升趨勢。數據顯示自1970年以來美國AEG的發病率增加了2.5倍，尤其以男性為主[1]。日本資料(日本國立癌癥中心)顯示，AEG在胃癌中的比例40年間由2.3%升至10.0%[2]。而我國的單中心數據(四川大學華西醫院)顯示：1988-2012年的24年間AEG發病率由22.3%上升至35.7%[3]。

傳統的AEG經腹腔手術主要為全胃切除術，優勢為徹底的腹腔淋巴結清掃及避免了反流的發生，缺點是胃的四大重要生理功能(存儲食物、消化吸收、分泌功能、防御功能)徹底喪失，導致病人出現營養不良、貧血等[4-5]。AEG的保功能手術為近端胃切除術。目前隨著國內外內鏡技術的進步和人群大規模篩選的推廣與普及，早期胃癌比例不斷升高，胃癌治療模式在保證根治度的同時，越發注重兼顧功能保留。改善病人治療后的生活質量成為外科醫生新的追求方向，胃腸外科手術向著縮小化、精準化、個體化、微創化發展，但根治性切除仍然是根本，胃保功能手術的概念是在確保手術根治度和系統淋巴結清掃的前提下，減少胃的切除范圍以維持一定殘胃功能容量，保留幽門和(或)賁門，讓獲得長期生存的病人最大限度保留胃的正常解剖和生理功能。故AEG病人近端胃手術的適應證的選擇成為研究一個重要方向。近端胃切除術由于保留了部分胃，胃的四大重要生理功能均得到了一定程度的保留，病人擁有更好的營養狀況和生存質量，但近端胃切除術后直接的食管殘胃吻合導致反流性食管炎發生率極高(21.8%～71.6%)[6]，故近端胃切除后消化道重建方式的選擇成為研究的另一個重要方向。本文即對以上兩個研究方向進行探討。

一、AEG的近端胃切除術的適應證探討

AEG手術分為經腹食管裂孔(abdominal transhiatal approach，TH)及經胸入路，經TH是胃腸外科的手術入路。入路的選擇是食管胃結合部癌手術的一大爭議。經TH入路的優勢在于規范的腹腔淋巴結清掃；難點在于規范的下縱隔淋巴結清掃、保證安全切緣、消化道重建。經胸入路的優勢在于規范的縱隔淋巴結清掃、更高的上切緣和吻合；難點在于腹腔淋巴結清掃。其實入路選擇的根本就是保證足夠程度的淋巴結清掃、安全的切緣及吻合、手術風險及并發癥的控制。

(一)縱隔淋巴結的清掃

荷蘭的一項經胸、經腹食管裂孔途徑對比的AEG近端胃切除研究結果顯示，兩組病人的并發癥發生率及5年存活率無明顯差異，但Siewert Ⅰ型病人經胸手術組對比經腹膈肌食管裂孔組的5年存活率為51%比36%，雖P=0.71，差異無統計學意義，但該研究仍建議SiewertⅠ型病人采用經胸徑路，以期更好的預后[7]。日本JCOG9502隨機對照試驗的10年隨訪結果發現，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG病例經左胸腹聯合切口徑路全胃D2切除聯合脾切除與經腹膈肌食管裂孔徑路相同術式比較，按Siewert分型分層分析，其長期生存結局差異并無統計學意義，但經胸入路的中位手術時間比TH入路長214 min，術后并發癥風險比經TH入路高[8]。2015年日本一項納入315例pT2～4期SiewertⅡ型腺癌病人的多中心回顧性研究結果顯示：當食管浸潤長度為2.1～3.0 cm時，其下、中、上縱隔淋巴結轉移率分別為24.3%、9.5%、6.8%；當腫瘤上緣浸潤食管長度>3.0 cm時，上述淋巴結轉移率分別達30.6%、19.4%、13.9%[9]?！妒彻芪附Y合部腺癌外科治療中國專家共識(2018年版)》就基于JCOG9502建議：Siewert Ⅱ型病人食管受累距離≥ 3 cm 建議經上腹右胸徑路[10]。2019年日本發布多中心前瞻性臨床研究結果(42家醫院，2014-2017年)，共入組363例食管胃結合部癌病人，旨在分析淋巴結轉移規律，由日本胃癌學會和日本食管癌學會聯合進行。研究中把轉移率>10%定義為1類淋巴結，5%～10%為2類淋巴結，<5%為3類淋巴結。研究顯示，1，2，3，7，9，11p是食管胃結合部癌的1類淋巴結；當食管受累超過2 cm，110也是1類淋巴結；當食管受累超過3 cm，106recR是2類淋巴結；當食管受累超過4 cm，106recR是1類淋巴結[11]。此項研究是目前食管胃結合部癌淋巴結轉移情況最高證據級別的研究，根據此項研究結果，日本胃癌治療指南第6版對cT2～4的AEG手術入路和淋巴結清掃的推薦為：食管受侵長度≤2 cm時，推薦TH入路。食管受侵長度介于2～4 cm之間，有條件推薦TH入路，即必須要有安全切除、重建的技術。而食管受侵長度≥2 cm時，即使對于切緣陰性范圍內的食管，也應清掃No.110淋巴結。食管侵犯≥4 cm時，可行中、上縱隔淋巴結清掃[12]。

(二)第5、6組淋巴結的清掃

第5、6組淋巴結轉移率也為是否可行近端胃手術的關鍵問題之一，日本學者分析7個中心行R0切除的288例Siewert Ⅱ型AEG病人后發現，在腫瘤遠端距離食管胃結合部(esophagogastric junction，EGJ)≤30 mm時，胃大彎側或幽門處淋巴結轉移率<2.2%；在腫瘤遠端距離EGJ為>30～50 mm時，淋巴結轉移率為8.0%，5年生存率僅為11.1%；而當腫瘤遠端距離EGJ>50 mm時，淋巴結轉移率則高達20.0%[13]。德國的一項回顧性研究結果顯示，Siewert Ⅱ型AEG病人4、5、6組的淋巴結轉移率非常低，而3組的淋巴結轉移率高達66%[14]。日本胃癌學會和日本食管癌學會聯合進行的另一項EGJ癌回顧性研究，將腫瘤長徑與淋巴結轉移情況做了分析，結果顯示：對于直徑<4 cm的Siewert Ⅱ型AEG，第4、5、6組淋巴結轉移率極低，可不常規進行預防性清掃[15]。日本胃癌學會和日本食管癌學會聯合進行的前瞻性研究(亞組分析)顯示：腫瘤直徑>6 cm時，No.4d、No.5、No.6淋巴結總轉移率上升至10.7%[95%CI(2.3，28.2)]，16a2轉移率為10.1%[95%CI(4.2，19.8)]。腫瘤直徑≤2 cm時，16a2淋巴結轉移率為0；腫瘤直徑為2.1～6 cm時，轉移率為2%～5%[11]。因僅有淋巴結轉移數據，無遠期預后等數據，故第6版日本胃癌指南無法達成清掃共識。故對于No.5、No.6是否進行清掃，應考慮腫瘤遠端距EGJ的距離及腫瘤長徑。

(三)切緣的要求

AEG近端食管切緣陰性是遠期生存率的重要影響因素，也是胸腹入路選擇的重要依據，食管切緣陽性較切緣陰性明顯降低遠期生存率，Mariette等[16]的研究顯示，食管切緣陽性的病人中位生存時間為11.1個月，而陰性者可達36.3個月。關于AEG手術的食管切緣的距離，目前尚存爭議。來自日本的175例TH路徑的上切緣回顧性研究認為，如果腫瘤上緣判定清晰，食管切緣與腫瘤上緣距離至少2 cm；如果腫瘤上緣判定不清晰，食管切緣與腹腫瘤上緣距離至少4 cm[17]。一項140例TH路徑的SiewertⅡ、Ⅲ型AEG手術的觀察性研究中發現，食管切緣與腫瘤上緣距離>2 cm(離體前距離)病人的遠期結局優于≤2 cm的病人[18]。另一項693例AEG病例的回顧性分析發現，當食管受累≤3 cm者且切緣保證陰性前提下，近端切緣距離不影響預后，SiewertⅠ型、食管受累≥3 cm的SiewertⅡ型的AEG切緣建議為5 cm以上；SiewertⅢ型、食管受累<3 cm的SiewertⅡ型AEG切緣建議為2 cm以上，并建議行術中切緣冰凍病理學檢測證實陰性[19]。第6版日本胃癌指南推薦：T1腫瘤，應確保大體標本有2 cm以上切緣距離，而T2以上的局限型腫瘤在體近端切緣距離須>3 cm，浸潤型腫瘤則須>5 cm，若切緣距離短于上述要求且懷疑切緣陽性時，近端切緣行全層術中冰凍切片病理學檢查以確保切緣陰性。

(四)近端胃切除適應證

結合以上淋巴結轉移規律及切緣要求，目前各指南中AEG的近端胃切除適應證求同存異，適應證可總結為：(1)建議T1AEG可行近端胃切除。(2)T2以上AEG建議滿足以下條件時行近端胃切除：①SiewertⅡ、Ⅲ型，食管受累≤2 cm；②CT未見5、6、中上縱隔淋巴結轉移；③確保必要時可清掃19、110組淋巴結；④腫瘤長徑<6 cm且遠端與EGJ距離≤30 mm。

二、近端胃消化道重建的術式選擇探討

正常的胃有以下特點才能保證正常生理功能。(1)食管下段壓力屏障：食管下段有段特殊的環形肌層，長2～3 cm，較正常食管肌肥厚，并有脊神經和迷走神經分布，可維持食管腔內壓力。靜息時保持高于胃內壓15～30 mmHg的壓力，持續收縮時，壓力可達100 mmHg，以阻止反流[5，20]。(2)近端胃的解剖結構：食管與胃內側壁相連，使食管與胃底處胃壁連接形成銳角(His角)，此特定角度使胃的該處黏膜形成單向閥門作用。(3)胃底的容受性擴張：胃運動的起搏點位于胃體中上部大彎側，向遠端傳遞，故蠕動信號不會傳至胃底，但胃底可以接收胃內容物形成容受性舒張和適應性擴張，形成儲存空間，暫時儲存食物、避免胃內容物過多導致胃內壓升高，引起反流[21]。(4)遠端胃蠕動能力：遠端胃擁有強有力的環形肌肉，接受起搏區域電信號后，發生強力蠕動，研磨食物。(5)幽門排空能力：食物經過研磨后，迷走神經肝叢的分支支配幽門的括約肌舒張，食糜及時排入十二指腸，避免胃內潴留導致胃內壓過高而引起反流。

近端胃手術后，第一，因常規需要切除足夠食管以保證切緣陰性，食管下段的環形肌層被切除或者破壞，其抗反流機械性屏障喪失，導致反流情況的明顯增加。第二，His角破壞，失去其特定角度所形成的類瓣膜的屏障功能。第三，胃底的切除導致胃的容受性舒張、適應性擴張能力受損，抗反流空間受損，進食后胃內壓顯著升高，也加重了反流的發生率及嚴重性。第四，胃體中上部的胃蠕動起搏區域受損，胃蠕動能力減弱及收縮活動不協調，排空障礙，也能加重胃潴留，使得胃內壓的升高而導致更嚴重的反流。第五，因迷走神經受損，幽門痙攣的發生率顯著增高，幽門通過受阻，也影響了胃排空，導致了胃潴留，胃內容物反流。故而近端胃術后單純食管殘胃吻合病人容易出現反流，嚴重者發生反流性食管炎等并發癥，甚至嚴重影響生存質量而要求二次手術。同時，反流也會導致吻合口狹窄、殘胃癌、食管癌發生率升高[22]。因此，近端胃切除術消化道重建的方式中，抗反流是消化道重建需要解決的重要問題之一。而綜上幾點近端胃切除術后的病理生理變化，解決反流問題的一系列手術方式也圍繞著以上幾點進行修復，同時兼顧殘胃功能的保留及手術的安全便捷。修復方向主要為三個：重建空間、重塑屏障、改善排空。以下為主流消化道重建方式，不同的手術方式基于不同的修復方向，有各自的優勢。

(一)重建空間：增加殘胃的容受，增加食糜儲存能力，減輕胃內壓，減少反流。

1.間置空腸及間置空腸儲袋 間置空腸最早由日本學者瀨尾貞信于1941年報道，術中游離截取一段富血供的空腸(建議長度為10～15 cm)，上、下端分別與食管及殘胃吻合，以重建殘胃空間，同時空腸本身對酸性胃液和堿性消化液的耐受性及腸道的自然蠕動也起到了抗反流的作用[23]。根據間置的空腸是否離斷，分為連續間置空腸和非連續間置空腸。日本學者Katai等[24]報道1993-2005年共128例早期胃癌病人行間置空腸術式的結果，反流癥狀發生率為5.5%，嚴重者僅1.6%，食物淤積發生率為8.5%，平均體質量下降較全胃切除者有明顯改善(11.1%比15.8%)，且5年總體生存率達到90.5%[95%CI(85.1，95.6)]。間置空腸儲袋方案與間置空腸抗反流設計原理一致，由Kameyama等首次報道，其重建空間更大，儲物能力強，與全胃切除相比，胃腸道并發癥發生率為32%比73%，也便于術后內鏡檢查[25]。間置空腸及間置空腸儲袋僅有食管-空腸-胃十二指腸通道，在抗反流的同時，食物皆通過十二指腸，利于營養及微量元素吸收及胃腸道激素的平衡。但因該吻合方式需要制作帶血管蒂的間置空腸，操作復雜，吻合口多，該方式在日本應用較多，我國使用較少，《近端胃消化道重建中國專家共識》推薦率僅為33%[26]。

2.雙通道吻合及改良術式 雙通道吻合(double tract reconstruction，DTR)是連續性空腸間置的一種，最早由日本學者Aikou[27]在1988年報道用于近端胃術后吻合。該術式擁有傳統間置空腸的食管-空腸-胃十二指腸通道，并增加了食管-空腸通路，其可使食物經由兩條途徑進入遠端消化道。食管-空腸-胃十二指腸通道的意義為殘胃有儲存和消化食物的功能，部分食物可以通過十二指腸，能夠延長食物在消化道停留的時間，并與消化液更充分地混合，利于營養吸收。此外，食物在殘胃中停留可誘導胃泌素的分泌，有效降低傾倒綜合征的發生率，也更有利于胃腸道激素的平衡，增加鐵和維生素B12的吸收。食管-空腸通路的意義：作為備用空間，當殘胃潴留的時候，胃內容物可以通過食管-空腸通路下行，避免反流的發生。因間置空腸類術式的空腸留取不宜過長，故DTR可以適用于殘胃剩余較少的病人，不適用傳統間置空腸的病人。日本學者Aburatani等[28]研究發現，DTR組病人術后1年食管反流與吻合口狹窄發生率均顯著低于食管胃吻合組病人。韓國學者Ahn等[29]的研究顯示，DTR吻合的Ⅱ級反流癥狀較食管胃吻合病人低(4.6%比15.4%)，術后平均體重減輕少(3.7 kg比7.2 kg)。Shaibu等[30]的Meta分析數據顯示，DTR并發癥發生率分別為：反流性食管炎9.6%、吻合口狹窄3.5%、吻合口漏3.9%、胃排空障礙39%。在間置空腸的并發癥發生率分別為：反流性食管炎13.8%、吻合口狹窄11.3%、吻合口漏4.1%，胃排空障礙41.5%。

然而，Ahn等[29]研究認為，DTR因部分食物由食管-空腸通路下行，可能造成病人術后營養不良，通過食管-空腸通路的食糜占比越多，營養不良發生率越高，若大部分食物不經胃十二指腸通路下行，則術后功能獲益或與全胃切除無異。故最佳的DTR進食模型是初期食物通過食管-空腸-胃十二指腸通道，待殘胃潴留，胃內壓增大，可能導致反流時，食糜再從食管-空腸通路下行從而達到最佳的營養狀態和抗反流效果。故有學者通過調整吻合口寬度和方向達成這個目的，但是目前尚無大樣本長期隨訪研究結果公布。此外，國內學者徐寧[31]做了單通道吻合與DTR的對比，單通道在DTR基礎上于胃空腸吻合口下方做Uncut，使得食物全部由殘胃十二指腸通道下行。其單通道吻合與DTR相比，術后反流發生率相似，而在術后3個月、6個月白蛋白、清蛋白、總蛋白等常規營養學指標比較上，單通道組均高于DTR組(P<0.05)[31]，但該研究設計殘胃容量皆>1/2，DTR在低殘胃容量中的優勢不能體現。

(二)重塑屏障：重建結構屏障或壓力屏障

重塑屏障即通過肌瓣建立重建食管下段的壓力屏障，或類似His角的結構屏障以阻止反流。漿肌瓣吻合是目前成熟的屏障建立方式，包括隧道式肌瓣吻合、瓣膜成形術、單肌瓣吻合和雙肌瓣吻合(double-flap technique，DFT，Kamikawa吻合)等，DFT在臨床應用中顯示出良好的抗反流效果。Side overlap吻合及His角成型術等也是重建屏障的吻合技術，目前研究顯示抗反流效果確切。

1.漿肌瓣吻合 DFT由日本學者Kamikawa在1998年首次報道。該吻合方式于殘胃切緣下方制作“工”字型漿肌瓣，即像打開窗戶般向兩邊打開大小約3 cm×3.5 cm的漿肌瓣，將食管下段殘端與肌瓣下方的胃黏膜及黏膜下層吻合，再將漿肌瓣固定于吻合口上，形成壓力屏障，以減少反流的發生，同時也可減少吻合口漏的發生率[32]。日本學者Kuroda等[33]在2016年首次報道了腹腔鏡下近端胃切除后Kamikawa吻合，結果顯示，33例病人行DFT，1年后內鏡檢查未發現反流性食管炎、出血、吻合口瘺等并發癥，但有9.1%的病人出現吻合口狹窄。2018年，Kuroda等[34]進一步開展了多中心的近端胃切除DFT的研究，該研究共納入了546例病人，術后吻合口相關并發癥總發生率為7.2%，吻合口狹窄、吻合口漏和吻合口出血發生率分別為5.5%、1.5%和0.6%；術后1年行內鏡檢查顯示，反流性食管炎發生率為10.6%，反流性食管炎達到Grade B級及以上者占6.0%；該研究還發現，吻合口位于縱隔或胸腔內是發生反流性食管炎的一個重要的獨立危險因素。2019年，Shoji等[35]行DFT研究，納入了147例病人，有6例(4.2%)發生Grade B級以上反流性食管炎，有12例(8.3%)發生吻合口狹窄，該研究分析認為，食管直徑<18 mm行DFT是發生吻合口狹窄的獨立危險因素。上述研究結果均顯示，DFT具有良好的抗反流能力，且術后發生吻合口漏等相關并發癥較少，但提示需要注意吻合口狹窄的發生。另外，DFT操作極為復雜，平均手術時間可達8 h。單肌瓣吻合最早由我國心胸外科張雙林等學者于1997年首先報道，王偉東等[36]報道了7例腹腔鏡下反穿刺法單肌瓣吻合，相比于雙肌瓣的開窗結構，單肌瓣吻合的結構類似于隧道式，其手術平均時間降至280 min，近期隨訪中7例病人皆無術后反流。

2.Side overlap吻合 此術式由日本學者Yamashita等[37]于2017年首先報道，為食管殘胃側壁吻合，又稱SOFY吻合，是腹腔鏡下吻合方式，其將殘胃固定在左右膈肌腳，食管胃行側側吻合并將食管對側壁與胃固定，重塑了屏障，為類似His角的結構屏障，形成當殘胃內容物多，壓力增大時，吻合口呈現閉合狀態。該研究顯示14例SOFY吻合病人術后僅有1例內鏡下洛杉磯分級為B級的反流性食管炎。國內學者研究顯示，腹腔鏡下SOFY吻合術后反流發生率低(約10%)，吻合口狹窄發生率低，且手術操作相對簡單。但術式要求保留大于5 cm的腹段食管及2/3的胃體，適應范圍較小，而其遠期效果也需要進一步臨床研究證明[38]。

3.His角成型術 Yasuda等[39]的研究顯示，近端胃切除、食管管狀胃前壁吻合術后，將吻合口上部的管狀胃置入下縱隔，可以形成一個結構屏障，類似His角的結構，與間置空腸法比較，殘胃炎和反流性食管炎發生比例無明顯差異，抗反流效果較好。國內學者程向東等[40]發表了“程氏Giraffe重建術”，距胃大彎邊緣4 cm處縱行切割形成12 cm長的管狀胃在距離遠端2 cm處垂直離斷胃小彎，形成胃底和His角。Giraffe重建報道了34例病人，術后反流控制及胃排空功能良好。

(三)改善排空:加強幽門舒張，加強胃排空

幽門成形術：近端胃切除術后因迷走神經損傷，幽門收縮痙攣，因胃起搏點受損，殘胃蠕動減弱、運動不協調，從而引起胃排空能力障礙，加劇了反流的發生。改善排空也是減輕反流的一個切入點。目前比較成熟的加強胃排空的手術方式為幽門成形術，但幽門成型術多為聯合術式，在增強殘胃空間容受性的術式或重建屏障術式的基礎上，聯合幽門成形術以增強胃排空。Nakane等[41]研究顯示，其他重建方式聯合幽門成形術可以提高病人生命質量。Zhang等[42]的研究結果顯示：食管殘胃吻合聯合幽門成形術可以有效加快胃排空，減緩病人術后燒心、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀，改善病人生存質量。

(四)TH路徑近端胃吻合方式的初步對比

目前部分研究將DTR與DFT進行對比，顯示兩者抗反流效果相似。Saze等[43]回顧性分析了69例近端胃不同重建方式的數據，分別為直接食管殘胃吻合術(9例)、空腸間置術(10例)、DTR(14例)和DFT(36例)，結果顯示DFT術后未出現反流性食管炎，殘胃潴留及體重變化率在各組中最低。Yu等[44]的回顧性隊列研究納入90例病人，比較了DTR與DFT的臨床效果，兩組病人的并發癥發生率差異無統計學意義。楊力等[45]報道了中國的11家醫療中心338例近端胃消化道重建的回顧性隊列研究，其中管狀胃食管吻合組159例，DTR組107例，DFT組72例，結果顯示DFT技術營養狀態和生活質量最佳，DTR術后反流性食管炎發生風險低于DFT。近端胃切除術中行DFT在營養與術后生活質量方面具有一定獨特優勢。綜上可見，DTR和DFT在近端胃切除術后消化道重建的眾多方式中反流發生率低、并發癥較少、效果較好。兩者間的進一步比較仍有待前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究予以評價。

三、結語

胃腸外科在技術理念和人文理念下不斷進步，生物醫學模式正轉變為生物-心理-社會醫學模式。保功能手術在理念、技術進步的前提下逐漸受到醫患雙方的認可。在胃癌早診早治的大環境下，讓獲得長期生存的病人盡量保留胃的正常解剖和生理功能，改善治療后的生活質量成為外科醫生新的追求方向。但仍要在把握根治性切除的前提下謹慎進行，向著縮小化、精準化、個體化、微創化發展。目前根治+保功能+微創手術是手術發展的“三駕馬車”，缺一不可。目前近端胃切除術的適應證探討及消化道重建方式的對比，仍需要更多高級別臨床證據支持，食管胃結合部腺癌保功能手術的發展仍需要我們進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突