新生兒皮下脂肪壞死1 例并文獻復習

劉玲玲 熊欣 周華

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 武漢 430030

新生兒皮下脂肪壞死（subcutaneous fat necrosis，SCFN）是一種脂肪壞死性疾病，好發于1～6 周左右的足月新生兒，多表現為背部、臉頰、肩膀、臀部或肢體近端的紅色至紫紅色皮下結節或硬化斑塊［1］。目前其病因及病理機制仍不清楚，窒息缺氧病史是危險因素之一。新生兒SCFN 十分少見，多依靠臨床診斷；本研究結合國內外文獻分析1 例新生兒SCFN 臨床資料，旨在提供經驗，提高兒科醫生對該病的認識。

1 病例資料

患兒，女，1 個月19 天，因“發現身體多處包塊近20天，間斷發熱5 天”入院?；純杭s20 天前無明顯誘因突然出現雙側面頰部、耳后、枕部、背部以及左側腋后方數個包塊，蠶豆大小，質地偏硬，邊界清晰，無波動感，觸痛明顯，背部皮膚大面積潮紅，外院查CRP 5.95mg/L，血常規示：WBC 12.47×109/L，Neu 38.7%，LYM 46.8%，Hb 121g/L，PLT 339×109/L，肝功能：ALT 187U/L，AST 253 U/L；T-spot（-），胸部CT 示肺紋理增強，項皮下背部軟組織腫脹，超聲示：胸背部皮下軟組織脂肪層內稍強回聲，脂肪病變？背部包塊病理活檢示：新生兒SCFN。見圖1。予以美羅培南、萬古霉素、烏司他丁、丙球、外敷魚石脂軟膏等治療，治療效果不佳，5 天前患兒開始出現低熱，體溫37.7℃，轉入我院。

圖1 病理可見炎性細胞浸潤

出生史：患兒系G1P1 G38W+5，經剖宮產娩出，BW 3.0kg，羊水Ⅲ度糞染，生后 Apgar 評分 1 分鐘 6 分，5分鐘9 分，生后因“發現高血糖1 天，呼吸不規則1 天”于外院住院治療，后考慮診斷為“新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒輕度窒息、新生兒肺炎、肺氣腫合并肺大泡、低鈣血癥、低鉀血癥、新生兒高膽紅素血癥、心肌損害、中央型房間隔缺損（卵圓孔型）、三尖瓣少量反流、腎功能異常和新生兒高血糖癥”；患兒母親及外婆均有糖尿病病史，其母孕期有胰島素用藥史。

入院查體：精神反應可，食欲佳，雙側耳后、枕部、面頰部和背部以及左側腋后方數個皮下結節，蠶豆大小，最大約4cm×3cm，質地偏硬，觸痛明顯，表面皮膚顏色正常，無破潰。

實驗室檢查：hs-CRP 19.5mg/L，血常規示：WBC8.99×109/L，N 22.8%，L 61.8%，Hb 99.0g/L，Plt 566.0×109/L；生化示 ALT 42U/L，AST 72U/L，校正鈣 2.67mmol/L，其余大致正常；病原學檢查示：血漿EBV-DNA（-），肺炎支/衣原體（-），呼吸道九項病毒乙型流感病毒IgM 陽性，血培養（-）；細胞因子：TNF-α 388.23pg/mL，IL-10 17.22 pg/mL，IL-6 19 703.15pg/mL；其他指標：PCT、ASO、RF、風濕全套未見異常。

特殊檢查：頸部腫塊超聲示雙側頸部及鎖骨上窩未見腫大淋巴結圖像，頭頸部皮下脂肪層回聲增強，結合病史不排除脂膜炎。見圖2 和圖3。胸部CT：右肺下葉胸膜下少許片狀模糊影，少許感染可能。

圖2 頭頸部皮下脂肪層回聲增強

圖3 皮下脂肪組織內部回聲增強，分布不均勻的片狀高回聲內可伴有網格狀低回聲

基因檢查：免疫系統基因分析報告及父母驗證提示，未發現臨床表型高度相關且致病性證據充分的基因變異（有父親來源的c.427C>T（p.R143C）雜合突變導致的ELANE 基因突變）。

診療經過：結合患兒的臨床表現及病理學結果，臨床診斷為“新生兒SCFN、感染性發熱、肝功能異?！?，予以加立信、糖皮質激素治療，患兒入院后無發熱，疾病后期雙側面頰部、耳后及腋窩后包塊明顯減小，無觸痛，IL-6 水平顯著下降（IL-6 28.66 pg/mL）。

隨訪預后：患兒激素減停后門診隨訪至4 個月齡，目前血鈣水平正常，皮下結節基本消失。

2 文獻復習

以“新生兒皮下脂肪壞死”“subcutaneous fat necrosis of the newborn”為檢索詞，在萬方、CNKI、Pubmed 進行檢索，檢索時間為2010 年11 月至2020 年11 月檢測到符合條件的中文8 篇，英文64 篇，共85 例患者納入分析（表 1）；男 36 例，女 46 例，性別不明 3 例；早產 6 例，足月產 63 例，過期產 3 例，10 例胎齡不詳，其中，有提供出生體重的49 例，適于胎齡兒31 例，巨大兒18 例；既往病史中發生缺氧窒息75 例（75/80），低血糖 14 例（14/80），低溫（33/80），胎糞吸入（23/80），其中，母親孕期有基礎疾病19 例，妊娠期糖尿病占14例，子癇占4 例，絨毛膜炎占1 例；有臨床表現的共計84例，皮下結節84 例（軀干部67 例，上臂或肩膀有57例，頭或顏面部 27 例，下肢 24 例，臀部 21 例），皮膚紅斑71 例，伴觸痛17 例，局部水腫4 例；病程中高鈣血癥發生 41 例（輕度 11 例，中度 11 例，重度 19 例），血小板減少發生4 例；而高鈣血癥治療方案包括低鈣配方奶（15/41）、水化（28/41）、利尿劑（26/41）、糖皮質激素（15/41）、二膦酸鹽（11/41）和降鈣素（1/41）。

表1 文獻報道的5 例新生兒SCFN8 臨床特點（例）

3 討論

兒童脂膜炎是指一類關于皮下脂肪的炎癥性異質性疾病，主要是以小葉性脂膜炎為主，臨床表現多為皮下紅斑性壓痛結節，癥狀較輕［1］；新生兒SCFN 屬于兒童脂膜炎的一種罕見類型。皮下結節多呈局限性，大小不一，邊界清楚，有活動性，質地偏硬，壓痛明顯，局部皮膚表面呈淡紅或紫紅色，可相互融合成斑塊，偶可出現結節破潰液化并形成潰瘍［2］。新生兒SCFN 的具體病因及發病機制至今仍不清楚?？赡艿慕忉屖秋柡椭舅彷^不飽和脂肪酸有著高熔點和易結晶的特性，導致新生兒容易發生脂肪凝固和壞死。由于新生兒本身負責脂肪酸去飽和的酶系統還未成熟，或本身機體脂肪代謝存在潛在缺陷，合并圍生期創傷中的缺氧和低溫損傷可加劇這種酶缺陷，因此，新生兒體內飽和脂肪酸更容易出現沉積，從而引發脂肪凝固、肉芽腫浸潤的積累和隨后的壞死［3，4］。目前，該病的誘發因素可能包括窒息、低體溫/低溫暴露、胎糞吸入、臍帶脫垂、低氧血癥、貧血、癲癇發作、敗血癥、先天性心臟病、腸穿孔、局部皮膚創傷、產科創傷和孕產婦條件，如子癇前期、糖尿病和孕產婦使用或濫用藥物［5，6］。近期有研究發現，巨大兒也可作為一個致病的獨立危險因素［7］。

新生兒SCFN 雖然是一種局部病理組織學改變，但該病的診斷主要依靠臨床表現、皮膚組織學活檢可明確診斷。從病理學來說，新生兒SCFN 是一種小葉性脂膜炎，病理活檢可見肉芽腫性的炎癥反應，不同程度的皮下脂肪變性壞死，淋巴細胞、巨噬細胞和異物巨細胞的浸潤其中，發病初期在脂肪細胞內常見放射狀的針形結晶，壞死組織則可見鈣質沉積［8］。在臨床癥狀不典型時可依靠B 超或組織活檢；B 超檢查特異性較低，常用于輔助診斷，而小葉性脂膜炎高頻超聲圖像特征是皮下脂肪組織增厚，內部回聲增強，分布不均勻的片狀高回聲內可伴有網格狀低回聲，無明顯邊界，位置表淺，CDFI 示病變區無或點狀血流信號［9］。

通常來說，SCFN 有一定的自限性，可在數周至數月后自行消失，偶有病理報告發現結節吸收時可出現皮下脂肪萎縮；一般治療上只需注意保暖、避免壞死部位受壓、對癥支持治療即可，疼痛劇烈或病情嚴重時可加用皮質類固醇激素緩解病情并縮短病程［1］。更值得警惕的是，疾病轉歸過程中可能出現的并發癥，如高鈣血癥、低鈣血癥、高尿酸、低血糖、高鉀血癥、血小板減少、高甘油三酯血癥等，這些并發癥嚴重時有導致患兒死亡的風險［10］。高鈣血癥出現可能與以下原因有關：①SCFN 區域的肉芽組織生成25-羥維生素D3增多，可促進腸道對鈣的吸收［11］；②體內前列腺素E2和甲狀旁腺素水平升高，破骨細胞活性增加并促進骨鈣入血［5］；③結節液化吸收時釋放鈣入血［10，12］。研究顯示，58%SCFN 的足月新生兒會出現高鈣血癥，高鈣血癥較輕微時大多是無癥狀的，嚴重高鈣血癥可出現臨床癥狀，表現為易怒、嘔吐、多尿、發育不良、神經系統癥狀/癲癇、高血壓、智力遲鈍、腎功能衰竭，甚至死亡［13］。高鈣血癥一般出現在有皮膚相關臨床表現之后，也可延后出現，最長可持續6 個月以上；高鈣血癥的治療一般包括低鈣配方奶、水化、利尿劑、糖皮質激素、二膦酸鹽和降鈣素。本例患兒血清鈣多次輕度升高，但無臨床表現，考慮其局部壓痛明顯，情緒易激惹，暫予以糖皮質激素緩解疼痛治療，并定期檢測腎功能及電解質，避免電解質紊亂引起的臟器功能受損。

結合本例患兒的臨床特點：足月兒，發病于新生兒期，出生時有輕度窒息史，其母有糖尿病史，疾病早期結節表面皮膚偏紅，壓痛明顯，輕度高鈣血癥，B 超數次示高回聲區，組織活檢提示SCFN，以上說明新生兒SCFN 診斷成立；但本病例仍有一些臨床表現及實驗室結果值得進一步探討，如IL-6 表達增多以及基因檢查報告。IL-6 是一種炎癥性細胞因子，功能多樣，在機體出現感染或組織損傷發生時，單核細胞和巨噬細胞大量生成IL-6，并通過調節機體免疫及炎癥反應來清除感染和修復損傷［14］。研究證實，在感染性疾病中CRP與IL-6 存在一定正相關［15］；但相較于本例患兒外周血CRP 的輕度升高，IL-6 出現了異常的明顯增高。有一種解釋是，IL-6 可在脂肪組織中表達，外周血IL-6水平與體內脂肪水平、胰島素抵抗密切相關［16，17］，而胰島素又可促進脂肪組織中的TNF-α 和IL-6 大量生成［18］；鑒于其母糖尿病病史，本例患兒更容易出現胰島素抵抗。另一種原因可能是新生兒SCFN 是一種炎癥性疾病，炎癥反應中淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞局部浸潤、活化并合成TNF-α 和IL-6 增多；當然本病例無法完全排除感染因素。本例患兒皮下結節縮小后IL-6 水平也出現明顯下降，提示IL-6 可能參與了SCFN 的疾病過程，但這需要更多的臨床研究依據。

新生兒SCFN 不僅僅是一個臨床診斷，也可能是一個系統性疾病的合并癥；脂膜炎可作為部分風濕免疫性首發臨床癥狀出現，甚至對疾病預后有參考意義［19］。本病例中免疫基因篩查發現有由父親來源的c.427C>T（p.R143C）雜合突變導致的ELANE 基因突變，常染色體顯性遺傳，但該變異目前臨床意義未明。ELANE基因編碼的中性粒細胞彈性蛋白酶主要參與了微生物降解過程并調節機體炎癥反應，可引起周期性粒細胞減少癥和嚴重先天性中性白細胞減少癥1 型［20］。但有研究發現，幼年特發性關節炎和系統性硬化癥患兒體內ELANE 基因表達水平明顯增高，且與疾病活動期無明顯關系［21-23］。目前，ELANE 基因在炎癥反應及免疫調節中的具體作用仍不清楚，ELANE 基因突變與新生兒脂肪壞死的發生有無相關性仍需進一步研究。

新生兒SCFN 是一種自限性炎癥性脂肪疾病，早期診斷有助于疾病及相關并發癥的治療和恢復。目前SCFN 發病機制的研究較少，體內脂肪代謝及炎癥反應的研究可能為SCFN 的預防及治療提供新思路。