GLP-1 受體激動劑治療肥胖的研究進展

楊婷 張月明 趙浩杰 關聰會，2

1. 蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2. 蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730000

我國在過去的幾十年里經濟文化迅猛發展，各個年齡段的人超重肥胖率均逐年攀升，現已成為全球肥胖人數最多的國家。肥胖作為一種慢性代謝性疾病，會逐漸導致人體各個系統功能失調，從而引起嚴重的并發癥，例如高血壓、糖尿病、各種心血管疾病、骨關節病及呼吸系統疾病等。治療這些疾病需要從根本上改善肥胖，而我國治療肥胖的方式主要是采取生活方式干預與藥物和手術治療聯合的方法。其中生活方式的干預易受人為因素的干擾，導致效果不佳。手術治療效果短暫，且有術前禁忌證和術后并發癥的風險，并不是最佳的治療方式，更重要的是我國減重藥物有限，目前上市的只有奧利司他一種，用藥局限性很大［1］。近年來，隨著腸促胰素類藥物的不斷上市，為肥胖患者帶來了希望。腸促胰素類藥物主要包括胰高血糖素樣肽-1 受體刺激劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）和二肽基肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor，DPP-4），其中 GLP-1RA 具有延緩胃排空、抑制食欲并降低體重的特點，已廣泛應用于2 型糖尿病的治療。本文通過對GLP-1RA 治療肥胖的進展展開綜述，為其治療肥胖提供依據。

1 肥胖及其現階段治療方法

1.1 肥胖的現狀 肥胖是指可損害健康的明顯超重或過量的脂肪累積?；邶嫶蟮娜丝诨鶖?，中國和印度曾在2015 年一度成為全球成人肥胖人口最多的國家，全球數百萬人的死因與高BMI 息息相關；中國居民的超重和肥胖比率在近20 年呈顯著增長，居全球首位。中國成年居民超重肥胖率超50%，青少年超重肥胖率占19%，城鄉各年齡組居民超重肥胖率繼續上升［2］。

超重和肥胖與多種慢性非傳染性疾病之間聯系緊密，是我國第6 大致死危險因素［3］，因此，解決肥胖問題可以為中國人的群體健康減少相關疾病的負擔。

1.2 現階段肥胖的療法

1.2.1 飲食療法。通過控制熱能的攝入量實現有效減肥。不同人群適合的減肥方法主要分為：①輕斷食：也叫間歇性斷食，對于降低體重及維持減重效果良好；②限制能量飲食：在充分供給機體各大營養素基礎上，合理減少脂肪和碳水化合物攝入量，也就是平時所謂節食但不是饑餓療法；③生酮飲食：啟動機體生成酮體功能的模式，將代謝主要燃料以碳水化合物為主而轉換成脂肪分解供能的飲食，用極少量碳水化合物飲食來保障代謝穩定。在這種情況下，不免會引起低血糖、酮癥酸中毒等異常代謝。因此，飲食療法必須在醫生和營養師的指導和密切監測下完成［4］。

1.2.2 運動療法。是通過行動使人體對熱量的吸收、釋放呈平衡或負平衡狀態，從而達到減少脂肪，降低體重的目的。在肥胖患者選擇正確的運動項目的基礎上，必須要有足夠的運動量并持之以恒，才能產生有益的作用并減輕肥胖患者的體重，輕微而短暫的運動對肥胖患者不能達到治療的目的。目前認為，飲食控制及合適的運動強度是在選擇藥物治療肥胖之前的首選治療方案，但仍存在一些問題，比如說實際完成度不高，難以克服自身懶惰性，效果較差。

1.2.3 手術治療。手術減肥主要見于一些通過干預生活方式以及口服藥物減肥效果欠佳的患者。常見的手術治療有抽脂手術、縮胃手術。雖然手術可以治療肥胖，但手術有一定的副作用。如縮胃手術，會引起術后一些營養素的吸收障礙，并且也容易引起疤痕的形成而常常會覺得胃部飽脹不適。抽脂手術會引起脂肪液化等不良反應［5］。

1.2.4 藥物療法。肥胖的治療除以上療法外，藥物治療可作為肥胖治療的一種輔助手段。目前常用的減肥藥主要有以下幾類：①食欲抑制劑：腎上腺素能受體激動劑及同時影響去甲腎上腺素（NA）、5-羥色胺（5-HT）類藥物、瘦素、Leptin（瘦蛋白）等中樞食欲抑制劑，通過作用于下丘腦體重調節中樞，抑制食欲，增加耗能等途徑，調節機體脂肪堆積。但此藥可引起依賴性，還可導致劑量相關性血壓升高和心率加快，只推薦短期用藥，不宜作為肥胖長期治療藥。②腸道吸收抑制劑：此類藥物通過刺激腸胃的不斷蠕動，減少食物在體內停留的時間，阻斷甘油三酯降解為腸道可吸收的脂肪酸和3-磷酸甘油，在未被吸收之前隨糞便排出體外，達到長期減肥的作用。常見藥物有脂肪酶抑制劑、葡萄糖苷酶抑制劑，蘇-氯檸檬酸及其衍生物等［6］，不同的制劑有著不同的副作用，在服用此類藥物時，部分患者還應補充脂溶性維生素，個別患者還可引起低血糖反應。③導致代謝亢進的激素和藥物：甲狀腺激素增強能量代謝，減輕體重，但加速了蛋白質的分解可能引起肌病、骨軟化等；生長激素通過增加激素敏感性脂肪酶直接影響脂肪組織的代謝，但以減肥為目的而大量給予激素是不恰當的。此外，作用于特定靶點受體的肥胖基因產品作為新型肥胖治療藥物也在不斷研究中。從理論上講長期使用必然會造成身體的不良反應，因此使用藥物治療應仔細選擇。

2000 年奧利司他在我國上市，有60，120mg 兩種劑型，2005 年60mg 轉換為非處方型。GLP-1RA 藥物的問世，為減重藥物市場帶來了新的發展前景，如2012年上市的5-羥色胺2C 受體激動劑氯卡色林和復方減肥藥Qsymia（含有苯丁胺和托吡酯的緩釋劑），以及2014 年上市的利拉魯肽，在我國藥品說明書中，雖然利拉魯肽并未獲批用于減肥，但在2020 年7 月10 日廣東省藥學會發布的最新版《超說明書用藥目錄（2020年版）》中，已包含利拉魯肽用于超重／肥胖治療的描述：用于治療BMI>25kg/m2合并至少一項肥胖并發癥的患者，或BMI>30kg/m2的單純肥胖患者，其作用于中樞神經系統，抑制食欲，延緩胃排空，開始用于糖尿病的治療，后來發現具有顯著的減重作用。還有正在研發的減肥藥如2021 年的索馬魯肽均有很好的減重效果。我國目前減重藥物有限，要推動我國肥胖領域的學科發展，還需要學術界與全社會的長期共同努力。肥胖是需要長期管理的慢性疾病，肥胖的診斷和治療已經從單純關注體重，轉變為更多的關注并發癥。雖然從全球流行病學來看，肥胖癥的患者在不斷增加，但減重藥相對減少，隨著對肥胖認識的不斷加深和研究的不斷深入，新的藥物作用靶點會越來越多，新的減重藥物也會不斷涌現［7］。

2 GLP-1RA 的發展過程

GLP-1RA 的臨床應用研究開始于上個世紀。1930年，腸促胰素被首次定義。到了1964 年，Elrick 等人發現“腸促胰素效應”即在血糖變化相同的水平下口服葡萄糖相比靜脈注射方式會引起更多的胰島素分泌［7］。1970 年初，胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）作為第一種腸促激素被列出；1985 年，GLP-1 順利被發現；1986 年，Drucker 和 Orskov 確定了 GLP-1 的本質［8］，即GLP-1 是一種由腸道中L 細胞分泌的天然多肽類激素，其主要以葡萄糖依賴性的方式促進胰島素生成和分泌，還可抑制胰高血糖素合成和分泌及胃腸蠕動，延緩胃排空［4］。在生理狀態下，GLP-1 在血液循環中僅能存活1～2 min，隨后會被DPP-4 分解而失去活性。GLP-1RA 是GLP-1 結構改造后的產物，既發揮了GLP-1 的藥理功能，又可以防止其被DPP-4（二肽基肽酶-4 抑制劑）快速水解，從而延長藥物的半衰期［4］。

2005 年首個GLP-1RA 獲批上市。在此后的十年間，不同的GLP-1RA 分批上市，例如利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽等。依據分子結構特點這些GLP-1RA 可被分為兩大類：第一類是氨基酸序列與人GLP-1 同源性較低的exendin-4 結構（一種長效類胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑）。如通過人工合成的艾塞那肽和利司那肽；第二類是通過對人GLP-1 分子結構局部修飾加工而成的GLP-1 結構。其氨基酸序列與人GLP-1 同源性較高，如利拉魯肽。GLP-1RA 可分為短效、長效及超長效制劑三類。短效藥劑包含利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽等；長效藥劑包括利拉魯肽，超長效劑型包括度拉糖肽、艾塞那肽制劑及聚乙二醇洛塞那肽。這些制劑在臨床上降低血糖，減輕體重，降低血壓，調節血脂以及保護心血管具有重要作用［9］。

3 GLP-1RA 的臨床應用現狀

3.1 用于肥胖的2 型糖尿病患者 GLP-1RA 單獨應用臨床試驗顯示，GLP-1RA 受體激動劑治療30 周，可顯著降低2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbAlc）水平、體重以及空腹血糖和餐后血糖。比較GLP-1RA 與甘精胰島素的研究顯示，兩組HbAlc 降幅相似，但前者餐后血糖控制更加平穩、波動??；同時，GLP-1 受體激動劑減重作用從治療的開始就顯現。第2 周就與甘精胰島素組出現顯著差別且隨著治療時間延長，減重作用愈加明顯，第26 周兩組平均體重相差接近6kg。研究顯示，GLP-1受體激動劑治療3 年，84%的患者體重下降，接近70%的患者獲得了減重與HbAlc 降低的雙重臨床益處［10］。

GLP-1 受體激動劑與降糖藥物聯合應用。a.聯合胰島素：利司那肽是中國目前唯一擁有基礎胰島素聯合適應證的GLP-1 受體激動劑，通過刺激胰島素釋放，延緩胃排空，抑制餐后胰高血糖素控制血糖，并具有β 細胞保護作用；基礎胰島素通過減少肝臟糖異生，減少糖原分解，降低肝臟葡萄糖從而控制餐后血糖。兩者聯合應用，機制互補可進一步優化血糖控制，減少基礎胰島素的用量以及胰島素導致的體重增加。二者聯用時應加強血糖監測，并根據患者的HbAlc 水平及時調整胰島素的用量［11］。b.聯合二甲雙胍：艾塞那肽是一種人工合成的GLP-1 受體激動劑，能夠使胰島β 細胞再生修復，同時該藥物可通過增加胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌的方法，有效降低患者血糖水平。而二甲雙胍能夠提高周圍組織對胰島素的敏感性，對降低血液中的葡萄糖和胰島素水平有顯著效能，并能一定程度上減輕患者的體重，但該藥物無法從根本上治療患者胰島β 細胞的衰竭癥狀。二者聯合應用優勢互補，可進一步降低FPG 和HbA1c，改善胰島β 細胞功能和IR，降低體重，且不增加嚴重低血糖發生的風險［12］。

3.2 用于單純肥胖患者 GLP-1RA 不單單應用于肥胖的2 型糖尿病患者，對于沒有糖尿病的單純肥胖患者，也可使其獲得臨床上有效的減肥。雖然運動和飲食作為主要日常減重方式，但效益微弱。目前利拉魯肽已經被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于肥胖和超重的治療，現有數據非常支持利拉魯肽的減重效果。有研究發現［13］，將對照組（單純給予適當飲食控制適量運動）與治療組（飲食控制及適量運動基礎上給予利拉魯肽注射液1.8 mg，每日1 次皮下注射）觀察治療12 周，結果顯示，治療組體重下降較對照組明顯，由此可見，在控制飲食、適量運動的基礎上加用利拉魯肽可以使單純性肥胖患者的減重效果更佳。目前利拉魯肽已經被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于肥胖和超重的治療，對于肥胖的T2DM 患者而言，體質量下降能減輕內臟脂肪沉積，有利于改善胰島素抵抗，實現血糖控制目標。

4 小結

綜上所述，GLP-1RA 不僅能夠降低血糖還能減脂減重。GLP-1RA 是一種以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，能有效控制2 型糖尿病患者血糖和低血糖風險的藥物［14］。另外由于其具有控制體重及心血管受益等優勢，使其應用前景更加廣闊。已上市的GLP-1RA已經顯示了在降糖減重兩方面的特性，臨床試驗結果顯示新一代長效GLP-1RA 在保證安全性的同時還具有進一步提升效能的可能性。

目前，已上市的GLP-1 受體激動劑產品均為注射劑型，與口服降糖藥物相比，注射劑的患者依從性相對較差，GLP-1 受體激動劑口服產品的難處在于GLP-1易被腸胃中的酶降解，目前在研發產品的解決方案是采用不同的載體技術開發口服有效的GLP-1 受體激動劑。在多靶點受體激動劑藥物研發領域，目前全球已有多個在研的受體激動劑進入了臨床階段，這類藥物通過嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GLP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GLP/Glucagon 等多受體激動劑，從已有的數據結果來看，這些在研新藥在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1 激動劑類藥物更加優秀［15］。