紅細胞循環調節作用與糖尿病的關系

楊麗麗 李曉晶 胡畢斯哈拉圖 蘇燕

017010 鄂爾多斯市蒙醫醫院檢驗科(楊麗麗、胡畢斯哈拉圖);014040 包頭醫學院血液保護研究所(李曉晶、蘇燕)

血液循環的能力很大程度上取決于紅細胞(red blood cells,RBCs)的流動特性[1]。RBCs是幾乎所有基本生理動力學的基礎,是人體呼吸系統中的關鍵細胞,能夠憑借其靈活的結構穿過所有血管。在流動狀態下,RBCs輸出血管活性介質以響應變形和其他生理或病理刺激。這種對血液流動的調節促進了有效的血液循環,進而優化了氣體交換。影響血流的RBCs特性主要因素有血管內皮細胞(endothelialcell,EC)、血流變、紅細胞比容(hematocrit, Hct)及衍生微粒(red cell-derived microparticles,RMPs)等有關,這些特性既可以單獨也可以協同作用,最終影響血液循環及糖尿病等心血管疾病的發生與發展。

1 RBCs輸出的血管調節性介質與糖尿病

1.1 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)

RBC內ATP的產生和抗氧化系統及各種生理病理壓力的調節都是基于血紅蛋白(hemoglobin, Hb)對氧氣(oxygen,O2)的敏感性來實現的。當紅細胞進入缺氧區域時,細胞內的信號通路被激活,充足的ATP被釋放,并激活血管內皮上的嘌呤能受體,從而觸發一氧化氮(nitric oxide,NO)和其他因子的分泌,導致血管舒張。ATP還可以通過抑制細胞間粘附和限制毛細血管通透性等方式保證循環的有效血流量[2]。雖然缺氧或紅細胞變形時ATP會擴張血管以促進有效的O2輸送[3],但Ferguson等[4]已通過密度梯度離心等方式證實缺氧本身并不會刺激ATP釋放。剪切應力下,RBCs釋放的ATP在內皮生化信號級聯中起關鍵作用,Gou等[5]通過數值模擬研究發現每個RBCs最大ATP釋放量取決于血管大小和Hct。雖然Hct增加到超過最佳值會增加總ATP釋放,但會降低O2運輸能力。RBCs是循環ATP的重要來源,2型糖尿病患者紅細胞響應生理刺激進而釋放ATP,這與嘌呤能信號失調誘導血管功能障礙有關?；诖税悬c研發的替格瑞洛可以靶向調節RBCs,恢復糖尿病患者ATP和腺苷的生物利用度,從而減輕心血管并發癥[6-7]。RBCs釋放ATP功能缺陷也是肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)發病機制的重要觸發因素[8]。此外,RBCs通過釋放ATP、誘導平滑肌細胞松弛和減少血小板聚集來調節血管張力[9]。ATP的這種循環調節作用有望為糖尿病等心血管疾病的治療提供新靶點。

1.2 內源性NO

在壓力條件下,循環RBCs可以作為“救援機制”主動產生NO,NO的內源性產生具有特別重要的意義。Kuck等[6]通過RBCs特異性一氧化氮合酶(red blood cell-nitric oxide synthase,RBC-NOS)異構體研究發現內源性NO的產生需要Piezo1的打開和隨后的Ca2+流入,并提出RBCs在心血管生理學中發揮的重要作用已經超越了被動氧轉運。RBCs攜帶的內皮型一氧化氮合酶(endothelial NO synthase,eNOS)可限制急性心肌梗死的梗死面積,可成為心肌梗死后缺血/再灌注干預的新靶點[7]。內源性NO也可以通過促進周細胞松弛和擴張毛細血管來影響血流[8]。NO被氧化為亞硝酸離子(NO2-)后可以與Hb中游離巰基(R-SH)發生S亞硝基化,生成既可作為氧氣來源又可作為微血管血流介質的S亞硝基硫醇(S-nitrosothiols, SNO)[9]。SNO的血管擴張作用為組織缺氧時增加微循環血流(血流的缺氧自動調節)提供了生理基礎[10]。內源性NO通過直接S亞硝化細胞骨架蛋白以及α和β光譜蛋白來改善常氧條件下的膜柔韌性和RBCs變形性。糖尿病、血脂異常和高血壓引起的血管內皮功能障礙降低了RBCs中NO的生物利用度,導致RBCs變形性降低。NO依賴的RBCs變形能力參與調節RBCs的流變行為,以改善糖尿病、微循環和高血壓患者的高膽固醇血癥[11]?；谶@些發現,提高NO生物利用度的飲食和運動可能被推薦用于防止由NO介導的RBCs變形能力減低導致的缺氧性血管舒張,并有望為糖尿病等心血管疾病和血液疾病提供新的見解和治療策略[12]。RBCs和RBCs內NO代謝也負責維持血壓正常。因此,RBCs可能成為恢復心血管疾病NO穩態的治療靶點[9]。

1.3 脂肪酸(fatty acid, FA)

RBCs是調節心血管功能的FA潛在儲藏庫。RBCs膜上的不飽和FA與膜的流動性和變形能力有關,有助于維持正常的RBCs結構和功能完整性[13],補充多不飽和FA還可以改善炎癥性風濕病的疾病活動,成為類風濕性關節炎的輔助治療措施[14]。飽和FA通過加重血脂異常而導致心血管疾病,特別是月桂酸(lauric acid,LA)會提高循環膽固醇水平。Alfhili等[15]的研究提供了LA促RBCs凋亡的證據,并為預防和管理心血管疾病的飲食干預提供了信息。Kostara等[16]的脂質組學分析深入了解了RBCs膜微環境的分子脂質特征,并明確這些特征會影響2型糖尿病患者微血管網絡中的重要功能和流變行為。Chiva-Blanch等[17]也評估了西班牙人群RBCs膜中的FA與2型糖尿病間的關聯性,結果顯示RBCs膜中亞油酸(linoleic acid,LA)、α-亞麻酸(α-Linolenic acid,ALA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)占比均較低,二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)的占比則較高。這與經典危險因素無關,而與早期葡萄糖代謝較差有關。此外,較高占比的ALA和EPA以及DHA與降低的糖尿病風險相關。RBCs在心血管疾病中的作用越來越受到重視,RBCs膜上的FA也是心血管疾病的獨立危險因素和生物標志。

2 RBCs和EC的相互作用與糖尿病

非粘附性和可變形性是RBCs的關鍵內在生物力學特征,這使其能夠緊密擠壓并通過最狹窄的微循環網絡。RBCs與EC的粘附被認為是循環障礙的重要原因,但在健康條件下RBCs對EC的粘附性是微不足道的[18],其增強與血紅蛋白病等許多疾病的病理生理有關[19]。正常情況下,EC和RBCs表面都被一層濃密的糖萼覆蓋,RBCs在血管表面的滑動是由位于RBCs和EC表面的帶負電荷的糖萼介導的,RBCs通過近場流動驅動 EC變形,EC對RBCs進行邊緣推進[20]。在各種血管病變中,EC會逐漸失去這種保護性表面層,誘發RBCs和EC間的異常粘附,導致鐮狀細胞病中的血管閉塞性危象以及糖尿病的血管并發癥[21]。

3 血流變學與糖尿病

血液流變學是關于血液流動和變形的科學。循環阻力由血管和流變學兩部分組成,而流變學指標主要包括血液黏度、RBCs變形能力(剛性指數)和Hct等。早在1990年已經研究發現,在大血管中,血液流變學應根據體積流量來考慮,血液的黏度主要取決于RBCs濃度和血漿粘度,在較小程度上取決于RBCs的變形性和聚集性。但在微循環中,RBCs必須變形才能通過狹窄的毛細血管,RBCs流變學(即單個紅細胞的變形能力)是流動阻力的主要決定因素。

3.1 RBCs變形性

RBCs變形性是指細胞能夠根據流動條件的動態變化調整其形狀,從而最大限度地減少流動阻力的特性。RBCs可變形性是微循環功能的重要組成部分,它似乎被生理剪切應力增強,同時又受到超生理剪切和(或)自由基暴露的負面影響。Tanashyan等[22]的研究表明,RBCs變形能力取決于JAK2基因中V617F突變的等位基因負載,并受 Ca2+/蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)信號傳導機制和Na+-K+-ATP酶的調節[23]。RBCs變形能力最重要的調節因子是脾臟內剛性RBCs的清除。在脾微循環中定期對循環RBCs的變形能力進行機械檢查,以便將無法變形通過狹窄脾狹縫的RBCs捕獲并從循環中移除[24],否則剛性RBCs會破壞外周組織的灌注并直接阻塞微血管[25-26]。在臨床上,RBCs變形能力既可以識別炎癥的存在和嚴重程度,也可以評估和預測缺血性卒中,并可能發展為藥物測試細胞模型和晚期血栓發展預測模型[27]。另外,糖尿病和高血壓病人的RBCs變形能力會因機械性質的改變而降低,并且RBCs變形能力受損也會誘發糖尿病相關微血管病變[28]。RBCs的物理特性,包括它們在低剪切流中形成三維結構(即聚集)的趨勢以及它們在高剪切流中伸長的能力(即變形性),直到最近才被視為機械傳遞過程,對血管反應性和組織灌注的影響具有深刻的意義[29]。

3.2 血液黏度

血液的動態黏度主要由RBCs變形性和聚集性決定,這對血液與血管壁的相互作用具有深遠的影響[28]。血液黏度取決于循環細胞密度和血漿蛋白濃度。RBCs占循環細胞的90%,其高豐度決定其對心血管組織(主要是動脈壁、心臟瓣膜、腎臟、心肌和腦組織)具有永久性的生理和(或)病理影響。在生理上,RBCs是血液黏度的主要決定因素,因此也是循環血液對動脈壁施加摩擦力的主要因素;在病理上,RBCs與血管壁的急慢性局部碰撞,會導致RBCs發生溶血,進而成為氧化還原活性鐵的主要來源[30]。糖尿病患者血漿粘度和RBCs聚集率明顯升高,血漿和全血黏度以及RBCs聚集似乎與并發高血糖有關。

3.3 Hct

生理條件下Hct和Hb水平是血液黏度和氧氣輸送動力學的主要決定因素,而血液黏度和氧氣輸送動力學的變化會改變血管功能和結構。RBCs聚集在微循環的生理過程中起重要作用,人類RBCs的聚集性對Hct的變化最為敏感[31]。復雜的冠狀動脈毛細血管床具有獨特的結構和幾何特征,所有冠狀毛細血管都是開放的,它們的流量變化與Hct的變化息息相關[8]。Hct和Hb水平與心血管疾病風險相關,高Hct水平會增加心血管疾病的患病風險,而低Hct水平與心血管疾病間的關系仍有爭議[32]。血液中高水平的Hct、Hb和RBCs計數會引發血管平滑肌功能障礙,而低水平Hct與血管結構異常有關。Hct、Hb和RBCs計數水平在正常范圍內的升高可能對脈管系統產生有益影響。2型糖尿病患者的RBCs參數(Hct、Hb和RBC計數)與非糖尿病患者相比差異統計學意義,而血糖控制不佳的患者的Hct、Hb和RBC計數也顯著降低。因此,除了對血糖控制進行評估外,還應考慮對RBCs參數進行定期評估,以便更好地管理2型糖尿病患者,預防發生重大并發癥[33]。

4 RMP與糖尿病

RMP是從RBCs釋放的亞微米顆粒,成分與完整RBCs顯著不同,并且成分的性質組成受環境的影響。RMP生物活性包括促進凝血、免疫調節、促進內皮粘附以及通過影響NO生物利用度等來調節心血管功能,具有明顯的血管活性特征[34]。RMP在循環中含量豐富,參與調節免疫反應并可以介導缺血性心力衰竭的細胞間的通訊[35]。RMP雖然可以去除受損的細胞成分延長RBCs壽命[36],但也會引發機體的炎癥反應、血栓形成和自身免疫反應,是血管疾病中表現出功能性生物學特性的候選生物標志物。與健康個體相比,鐮狀細胞病(sickle cell disease,SCD)患者血液中有更多的RMP,其可以誘導內皮細胞產生活性氧,并促進SCD小鼠形成促炎和促粘附表型[37]。RMP還可以通過2個不同的途徑激活凝血因子IX參與血栓的形成[38]。另外,RMP會通過介導微環境中的炎癥,促進凝血和誘導內皮功能障礙誘發2型糖尿病患者合并動脈粥樣硬化。因此,RMP水平已經成為2型糖尿病的獨立危險因素[39]。

5 總結和展望

由于人體解剖結構中所有RBCs膜的總面積約為體表面積的2 000倍,因此從RBCs膜中釋放的任何血管活性介質都在循環中發揮相當大的作用。每個RBC每天通過毛細血管1 000～2 000次,大約每分鐘通過一次,RBCs在血液中流動并與各種不同類型的細胞如EC、血小板、巨噬細胞和細菌等相互作用。RBCs在血液循環的過程中并不是被動的,它可以通過自身調節來適應不同組織器官的循環環境,以保障有效的O2運輸,這也為糖尿病等心血管疾病的研究及治療提供了新的視角和方向[40-42]。

利益沖突:無