長新冠綜合征老年患者的營養素和膳食補充劑

孫晨,齊欣

北京醫院,a 保健醫療部(老年醫學部),b 心內科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院,北京 100730

由于新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)靶受體ACE-2在人體內的廣泛分布,SARS-CoV-2感染可影響多個器官[1],人們越來越關注新型冠狀病毒感染(COVID-19)的急性期后的患者臨床表現和生活質量。COVID-19急性發作后的恢復期為2～6周,具體時長取決于疾病的嚴重程度[2]。然而,有相當一部分人在急性癥狀出現后數周或數月仍報告有臨床后遺癥,這種情況被稱為COVID-19急性后綜合征、COVID-19急性后后遺癥或COVID-19長期綜合征,包括長期癥狀和體征,如咳嗽、呼吸困難、疲勞、記憶和注意力障礙、睡眠障礙、胃腸道不適和肌肉骨骼問題[3]。

2021年的一篇系統綜述[4]表明,一半以上的COVID-19幸存者(大多數是急性期住院的中年男性)在發病6個月后仍有至少一種長期癥狀。在丹麥一個由未住院的中年COVID-19患者組成的隊列中,數字問卷的結果[5]表明,在急性期有癥狀的參與者中,36%出現了持續4周以上的癥狀。最近還有研究[6]表明,持續癥狀在因COVID-19住院的老年患者中也很常見,約50%的參與者在出院3個月后出現≥3種癥狀。COVID-19慢性臨床表現的機制尚未揭示,目前存在幾種假說[7],這些假說包括與慢性炎癥相關的病毒持續存在、自身免疫過程、免疫代謝途徑的改變、功能失調、內皮損傷和未治愈的器官損傷[3,7]。值得注意的是,長期COVID-19的一些免疫和全身性特征類似于加速或提前衰老的表現,并可能加重預先存在的與年齡相關的退行性疾病,如肌少癥和認知功能減退。目前缺乏針對COVID-19長期綜合征的特異性治療方法,主要是采用對癥治療和建議采取積極健康的生活方式。多種膳食補充劑和天然生物活性食品已被測試用于對抗COVID-19長期綜合征,而且相當一部分被證實具有治療潛力。本文闡述了營養制劑和膳食補充劑治療COVID-19長期綜合征的相關機制和可能作用。

1 氨基酸

氨基酸在細胞代謝和調節多種生物過程(如炎癥、葡萄糖穩態、氧化還原平衡)中發揮著至關重要的作用,可能與COVID-19長期綜合征臨床后遺癥有關[7-8]。氨基酸通過為生物合成和能量產生途徑(如糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化)提供關鍵中間體來支持活化免疫細胞代謝需求的增加[9]。

谷氨酰胺通過回補過程補充在T細胞、巨噬細胞和漿細胞的生物合成過程中被消耗的三羧酸循環中間產物。在免疫細胞中,谷氨酰胺還被用于谷胱甘肽和己糖胺的生物合成途徑,并通過轉氨酶為其他氨基酸提供氨基[10]。

支鏈氨基酸(BCAAs)包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸,均是人體必需氨基酸,對蛋白質合成和葡萄糖穩態的影響已得到證實。支鏈氨基酸主要通過刺激細胞合成代謝信號通路[如磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mtor)]發揮作用[11]。支鏈氨基酸可能對免疫功能產生直接和間接的影響,體外模型表明,支鏈氨基酸對于增殖的淋巴細胞合成蛋白質和核苷酸響應刺激是必不可少的[12]。支鏈氨基酸可以被免疫細胞吸收和氧化,在淋巴細胞中蛋白的支鏈氨基酸含量較高,其次是嗜酸性粒細胞和中性粒細胞[12]。在免疫細胞中,支鏈氨基酸也是輔酶A(CoA)衍生物乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A的來源,而乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A進入三羧酸循環并支持線粒體生物能[8]。支鏈氨基酸還可能通過刺激可溶性免疫球蛋白A分泌來改善腸黏膜表面防御[13]。

精氨酸是一種參與多種生物學過程的半必需氨基酸。它在免疫系統中的主要活性來自于它被一氧化氮合酶(NOS)轉化為一氧化氮(NO)以及通過精氨酸酶代謝,后者在大多數免疫細胞中與NOS競爭以獲得精氨酸[14]。已知NO通過免疫調節氧化磷脂的產生而具有直接和間接的抗病毒活性,NO也通過抑制白細胞募集發揮有效的抗感染作用。在動物模型中進行的幾項研究表明,NO對白細胞功能的作用機制涉及激活鳥苷酸環化酶,隨后產生抑制p-選擇素(白細胞黏附的關鍵介質)表達的環磷酸鳥苷[15]。精氨酸生物利用度降低可能會損害T細胞應答和功能。在COVID-19患者中,血漿精氨酸水平降低伴精氨酸酶活性增加與T細胞增殖能力受損相關,而T細胞增殖能力可在體外通過補充精氨酸恢復[16]。精氨酸通過其作用于NO合成,也可能調節內皮和呼吸功能,并發揮抗血栓和細胞保護活性。初步數據提示,在標準治療的基礎上加用口服精氨酸可減少重癥COVID-19患者對呼吸支持的需求,并縮短住院時間[17]。由于精氨酸對炎癥和內皮功能具有調節作用,因此也被認為可能是COVID-19后遺癥治療的合理藥物。

綜上所述,現有證據表明,氨基酸在調節免疫應答以及參與急性和慢性 COVID-19的其他幾種機制方面至關重要。在老年人中,與衰老過程相關的生理變化(如內臟攝取增加、合成代謝抵抗、慢性炎癥)可能會進一步增加對充足氨基酸供應的需求。老年人的蛋白質/氨基酸營養不良與免疫功能障礙和肌少癥相關,后者會因COVID-19誘導的運動能力下降和炎癥過程而加重?？紤]到這些前提,確保COVID-19幸存者實現充足的氨基酸攝入是合理的,并可以通過口服補充。特別是應監測SARS-CoV-2感染導致營養不良風險較高的老年人的氨基酸攝入情況。

1.1 羥基-β-甲基丁酸(HMB) HMB是亮氨酸的活性代謝產物。HMB通過刺激mTOR依賴的途徑,調節多種生理過程,包括蛋白質代謝、胰島素活性、骨骼肌肥大、細胞凋亡以及肌肉干細胞增殖和分化[18]?？诜﨟MB(3 g/d)可緩解老年人和虛弱人群的肌肉質量下降,保護肌肉功能,尤其是在住院期間和康復期間[19]。補充HMB被發現具有短期抗炎和抗代謝作用,并能改善重癥監護病房慢阻肺患者的肺功能[20]。

在體外研究中發現,HMB可以促進神經突生長并且在大鼠中長期補充HMB可以減輕與年齡相關的內側前額葉皮質錐體神經元的樹突收縮[21],這表明HMB可能對認知有益?；谄鋵ΡＡ艏∪赓|量的良好作用以及對受COVID-19影響的生理系統的潛在生物活性,HMB可能為患有COVID-19長期后遺癥的老年患者提供有用的支持。

1.2 三羧酸循環中間體 蘋果酸、檸檬酸和琥珀酸是三羧酸循環中間體,在線粒體能量代謝中發揮重要作用。三羧酸循環中間體曾被認為是細胞代謝的副產物,用于大分子(如脂質、核苷酸、蛋白質)的生物合成,現在被認為是重要的線粒體信號分子,調節多種細胞功能[22]。事實上,三羧酸循環代謝物也可能調節染色質重塑、DNA甲基化、翻譯后蛋白修飾、血小板活性和免疫系統。補充三羧酸循環中間體可能有助于保護線粒體的生物發生和功能,并滿足 COVID-19康復老年人增加的代謝需求。在這一背景下,三羧酸循環代謝物可能支持氨基酸補充是在預防線粒體功能障礙、氧化損傷和肌肉丟失方面的有益效果[23]。

有研究[24-25]在體外和衰老動物模型中測試了將氨基酸和三羧酸循環中間體(如檸檬酸、琥珀酸和蘋果酸)的混合物以及B族維生素組合在一起的新型配方對線粒體生物工程-遺傳學和抗氧化反應的影響。在小鼠神經干細胞和人類誘導的多能干細胞中,通過激活雷帕霉素復合體1和核因子e2樣蛋白2(Nrf2)介導的基因表達,線粒體功能、氧化清除機制和神經干細胞分化都得到了促進[24]。在肌肉和認知加速老化的小鼠模型中,氨基酸+三羧酸循環代謝物和輔因子的組合通過作用于骨骼肌和海馬體中的增殖物激活受體γ輔激活因子1α和NRF2,保存了線粒體效率、肌肉質量以及身體和認知能力[25]。

我們需要通過進一步研究來評估三羧酸循環代謝物(單獨使用或與其他營養素聯合使用)的潛在影響,以判斷其對COVID-19長期綜合征的影響。

2 微量元素

維生素和礦物質缺乏在老年人中非常普遍。微量營養素缺乏與多種疾病的風險增加相關,如疲勞、心臟代謝疾病、肌肉骨骼疾病和認知障礙[26]。微量營養素包括鐵、硒和鎂,對免疫系統的正常功能維持也至關重要。

2.1 鐵 鐵對所有生物體都是必不可少的,是數百種蛋白質的關鍵組成部分,這些蛋白質參與了包括氧氣運輸、能量產生和核酸合成等基本生物過程。在病毒感染過程中,病毒的快速增殖決定了入侵病原體和宿主之間對鐵的競爭[27]。此外,鐵穩態影響宿主的固有和適應性免疫反應。事實上,低鐵血癥與B淋巴細胞和T淋巴細胞增殖和功能改變相關,并與高水平促炎細胞因子和活性氧相關[28]。低鐵水平還與COVID-19患者的呼吸功能不全、急性多器官功能衰竭和高死亡率相關。鐵狀態參數,如鐵蛋白、轉鐵蛋白和鐵調素,它們分別在人體內儲存、運輸和吸收鐵,可能被認為是COVID-19預后的危險因素和臨床生物標志物[29]。薈萃分析發現高鐵蛋白水平與COVID-19嚴重程度和死亡率相關。鐵蛋白可刺激促炎細胞因子[如白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子(TNF)-α]的表達[28],并且在輸注靶向IL-6受體的單克隆抗體后,COVID-19患者的循環鐵蛋白水平逐漸降低[30]。

在輕癥至危重癥COVID-19患者中進行的一項前瞻性觀察性隊列研究[31]的初步數據表明,鐵穩態的改變可能在急性感染后持續至少2個月,且與無法緩解的肺功能紊亂和身體功能受損相關。鐵缺乏還與炎癥標志物[如IL-6和C反應蛋白(CRP)]水平升高相關[31]。最后,從理論上講,低鐵水平可能會損害COVID-19疫苗的效力[28],這強調了監測鐵水平的重要性,尤其是COVID-19長期綜合征的老年人。根據現有證據,補鐵(特別是對于鐵和血紅蛋白水平低的老年人)可能特別有助于降低炎癥水平,緩解持續癥狀(如疲勞和呼吸困難),并改善對疫苗的免疫應答。

2.2 硒 硒是人體必需的微量元素,主要以含硒蛋白的形式存在。硒參與多種生理過程,包括神經、內分泌、心血管和免疫功能。人類、動物和細胞模型的證據表明,硒在應對病毒感染(包括呼吸道病毒)方面發揮重要作用,而硒缺乏似乎會增加宿主的易感性[32]。在病毒感染中,硒蛋白抑制Ⅰ型干擾素應答和病毒轉錄激活因子,補充硒能刺激固有免疫系統,并增加CD4+T細胞和自然殺傷細胞應答[32]。硒還通過抑制核因子κB(NF-κB)調節促炎IL的分泌,硒缺乏與老年人IL-6分泌增多相關,而較高水平的硒與CRP循環水平降低相關,低血漿硒濃度還與重癥監護患者的組織損傷和器官衰竭、血栓形成和總體死亡率增加相關[33]。有研究[34]報告,COVID-19患者的循環硒濃度低于健康對照,并且與COVID-19的嚴重程度和死亡率相關。綜上所述,低硒水平可能會增加個體對SARS-CoV-2的易感性,影響疾病的嚴重程度,并與急性期后遺癥和長期癥狀相關。

2.3 鎂 鎂是幾種生理功能和生化反應所必需的,并可能發揮重要的抗炎和抗氧化功能[35-36]。盡管有臨床癥狀的嚴重鎂缺乏非常罕見,但無論入院原因如何,低鎂血癥在重癥監護病房患者中都很常見,且與死亡率增加、對呼吸機支持的需求增加、膿毒癥發生率增加和住院時間延長相關[37]。雖然沒有關于COVID-19患者鎂穩態的明確數據,但有研究[38]提示,鎂缺乏可調節SARS-CoV-2感染的進展和嚴重程度。補充鎂可通過多種機制保護器官和組織免受損傷,并可能影響COVID-19的自然病程[38]。

鎂具有抗膽堿能、抗組胺和抗炎活性,可降低氣道高反應性和哮喘的風險,并通過阻斷鈣通道抑制支氣管平滑肌收縮,從而促進支氣管舒張。系統綜述[39]表明,對于標準治療(如吸氧、霧化短效β2受體激動劑和靜脈注射糖皮質激素)無效的哮喘急性發作成人患者,單次輸注1.2或2 g硫酸鎂與住院率降低和肺功能改善相關。此外,鎂還可降低轉移生長因子β1的分泌,從而防止肺纖維化[40],這是COVID-19罕見但可怕的后果。

鎂在調節先天和適應性免疫系統中發揮作用,亞臨床鎂缺乏與低水平慢性炎癥相關,這對COVID-19的預后和癥狀的持續至關重要[35-36]。研究[35-36]表明,補充硫酸鎂可通過抑制趨化因子和細胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和CRP,從而下調炎癥反應和氧化應激。鎂還可以調節適應性免疫系統,影響CD4+和CD8+T淋巴細胞的增殖和活化[38]。此外,鎂在維持內皮功能和血管完整性方面發揮著重要作用,補充鎂(尤其是老年人)有助于預防COVID-19患者的血栓栓塞風險,以及改善COVID-19幸存者的遠期預后[41]。在COVID-19危重患者中,補充硫酸鎂是一種有前景的支持性治療[36]。一項回顧性研究[42]表明,50歲及以上的COVID-19住院患者中,與對照組相比,聯合口服維生素D3、鎂和維生素B12能顯著減少在14 d中對氧的需求。

盡管缺乏針對COVID-19患者的臨床試驗和統計學功效良好的研究,但補充鎂似乎在控制呼吸道癥狀和調節炎癥、心血管和神經系統疾病以及電解質異常方面具有潛在應用價值。應鼓勵臨床對鎂狀態進行監測,因為它可能影響免疫穩態,并有助于降低COVID-19患者的發病率和死亡率[35]。

3 菠蘿蛋白酶

菠蘿蛋白酶是一種來源于菠蘿果實和菠蘿莖的蛋白水解酶。菠蘿蛋白酶通常被用作抗炎劑,但其潛在的生物活性涵蓋了呼吸、消化、免疫和循環系統到抗癌和抗菌治療[43]。

菠蘿蛋白酶通過調節NF-κB和環氧合酶2途徑調節炎癥細胞因子和前列腺素E2和血栓素A2的合成來調節炎癥過程[44]。此外,菠蘿蛋白酶具有纖溶和抗血栓特性,還可能通過調節緩激肽等疼痛介質的合成發揮鎮痛作用[45]。菠蘿蛋白酶誘導的緩激肽水平降低也可能通過調節血管通透性和減少水腫間接作用于炎癥反應。菠蘿蛋白酶在體外和體內均顯示出免疫調節作用,可通過作用于輔助細胞和直接作用于T細胞同時增強和抑制T細胞應答,還能在體內增強T細胞依賴的抗原特異性B細胞抗體反應[46]。

體外研究提示,菠蘿蛋白酶也可能通過靶向作用血管緊張素轉換酶2(ACE2)、跨膜絲氨酸蛋白酶2和SARS-CoV-2 S-蛋白來抑制SARS-CoV-2感染[47]。

鑒于菠蘿蛋白酶在COVID-19急性和慢性階段的多種潛在機制中具有多種活性,菠蘿蛋白酶可作為COVID-19治療的候選藥物。目前缺乏菠蘿蛋白酶對長時間COVID-19相關持續癥狀的特性數據,但可以假設菠蘿蛋白酶的生物活性可能有助于患者從慢性疲勞、關節痛和肌痛的過程中恢復[43]。

4 益生菌

在COVID-19急性期和急性期后胃腸道系統均受影響。COVID-19患者通常會出現腹瀉、惡心、嘔吐和食欲不振等胃腸道癥狀。即使在呼吸道清除SARS-CoV2后,糞便中仍可檢出SARS-CoV-2 RNA[48]。此外,腸道微生物群的變化與COVID-19嚴重程度相關,這可能是“腸漏癥”現象以及微生物產物和毒素釋放到全身循環的結果。長期抗生素治療、住院、應激、合并癥以及SARS-CoV-2在胃腸道對ACE2受體的直接作用均與腸功能失調相關。腸道微生物群的紊亂可能在急性COVID-19后持續數月,并可能與遠期并發癥相關。

益生菌(主要是雙歧桿菌和乳桿菌)可能在腸-肺軸上發揮相關的免疫調節功能。益生菌通過刺激免疫球蛋白A分泌,誘導免疫應答向Th1極化,調節細胞因子產生,并產生有助于確定免疫系統基調的代謝物(如短鏈脂肪酸),從而增加宿主黏膜防御[49]。益生菌還可能具有抗炎、抗氧化和抗病毒的特性,植物乳桿菌的代謝物通過靶向解旋酶nsp13對SARS-CoV-2具有潛在的抗病毒活性[50]。益生菌與具有抗菌特性的化合物聯用時也可能具有協同抗病毒活性。例如,副干酪乳桿菌DG株可增強Caco-2細胞中的乳鐵蛋白抗SARS-CoV-2反應[51]。

有許多研究正在測試使用不同益生菌混合物作為急性和急性后COVID-19的輔助治療。初步證據提示,給予益生菌可能減少重癥COVID-19患者的繼發感染,使用含有嗜熱鏈球菌、嗜酸乳桿菌、瑞士乳桿菌、副干酪乳桿菌、植物乳桿菌、短乳桿菌和乳酸雙歧桿菌菌株的特定菌株制劑與COVID-19住院患者的胃腸道癥狀緩解和呼吸衰竭風險降低相關[52]。在COVID-19門診患者中,使用植物乳桿菌和酸化小兒球菌菌株混合制劑與安慰劑相比,提高了病毒清除率,并減輕了呼吸道和胃腸道癥狀[53]。

對于老年COVID-19患者,與年齡相關的因素(包括衰弱、共病和營養不良)可能會加重腸道生態失調,因此可能特別推薦使用益生菌。

5 維生素D

維生素D在鈣和骨代謝的調節中起著至關重要的作用。維生素D可調節固有和適應性免疫應答。維生素D受體和參與維生素D代謝的酶都具有幾種免疫細胞類型表達,包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞[54]。維生素D可能通過刺激幾種抗微生物肽(包括抗菌肽和防御素)的合成來支持先天免疫。還可能調節抗原呈遞細胞的活性、T細胞和B細胞分化,以及促炎和抗炎細胞因子之間的平衡[55]。

維生素D缺乏與SARS-CoV-2感染風險增加和更差的臨床結局(包括更嚴重的肺損傷、對呼吸支持和重癥監護的需求以及死亡率)相關[56]。補充維生素D已被測試為COVID-19的輔助治療方法。在維生素D缺乏的無癥狀或癥狀輕微的SARS-CoV-2感染者中,與安慰劑相比,大劑量維生素D(每日60 000 IU) 給藥7 d加速了病毒清除[57]。在因COVID-19住院的老年患者中,與未補充維生素D的同齡人相比,在COVID-19之前或期間補充維生素D與較好的3個月生存率相關[58]。然而,一篇綜述[59]發現,由于研究的異質性(包括不同的補充策略、制劑、參與者的維生素D狀況和報告的結局),沒有足夠證據確定補充維生素D治療COVID-19的益處。

6 結語

COVID-19可能長時間影響大部分人,但對脆弱的老年人可能尤其明顯。長新冠綜合征具有復雜的病理生理機制,包括炎癥和自身免疫過程、代謝途徑的紊亂以及內皮功能和氧化還原穩態的改變等。長新冠綜合征的管理需要多維度的方法,其中應包括全面的營養評估。本文中提及的幾種食物對與長新冠綜合征尚需要進一步研究和更多的可靠數據,它們可能作為控制病情的輔助療法,能改善老年人長新冠綜合征的生活質量及預后。