免疫衰老和老年營養

徐婷,張存泰

1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院老年醫學科,武漢 430030;2.血管衰老教育部重點實驗室

據第七次全國人口普查數據顯示,2020年我國60周歲及以上人口超2.6億,65歲及以上老年人占總人口比例已經達到13.5%,預計2030年,我國人口將達到14.6億,而65歲以上人口將占總人口的16%[1]。我國在未來將面臨人口增長和老齡化的問題。免疫系統隨著衰老而逐漸衰退,即免疫衰老(immunosenescence),其在許多與年齡相關的疾病中發揮著重要作用,特別是神經退行性疾病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病和新型冠狀病毒感染[2]。免疫系統的變化不是永久性的,其可受營養干預的影響[3]。重視免疫衰老,尤其是營養對免疫衰老的影響對于預防和治療疾病、增加老年人群的健康壽命具有重要意義。

1 老年人健康問題的主要根源之一是免疫衰老

衰老是一種普遍的生物現象,影響人體幾乎所有細胞和器官系統,導致漸進性的功能損害和內穩態失衡[4]。免疫系統是衰老過程中最容易失調的系統之一,它會改變人體整個生理過程,從而對機體的健康產生重大影響[5]。免疫系統的主要作用包括:宿主對病原體的防御,體內平衡的維護,死亡細胞的清除和愈合過程的調節[4]。這些活動由特化細胞執行,可以激活一般的免疫反應(固有免疫)或建立針對特定抗原的特異性持久防御(獲得性免疫)[4]。免疫系統的漸進式惡化會影響老年人的這兩種系統,增加感染、癌癥和炎癥性疾病的易感性;同時延緩傷口愈合過程,降低對某些類型疫苗產生抗體反應的能力[6-7]。已有研究[2,6,8-9]表明免疫衰老與許多年齡相關的疾病發病率增加有關。

2 免疫衰老的定義及表現

2.1 免疫衰老的定義 免疫衰老最初是由Walford于1969年提出,用于描述隨著年齡增長,免疫系統觸發有效抗體和細胞反應來對抗感染和接種疫苗的能力降低的現象[10]。許多研究者修正了免疫衰老的負面含義[11],認為與年齡相關的免疫系統的變化是一種適應和適應不良的混合,與個人的免疫傳記(immunobiography)密切相關[12-13],其特征包括:(1)對新抗原的反應能力降低;(2)記憶T細胞的積累;(3)被稱為“炎性衰老(inflammaging)”的低滴度炎癥的持續存在[13]。

2.2 免疫衰老的具體表現 由于衰老對獲得性免疫的影響比固有免疫更廣泛[14],因此本文主要述及衰老在胸腺、T淋巴細胞亞群、細胞因子中的表現。

2.2.1 免疫器官——胸腺 胸腺是一個中心淋巴器官,負責產生幼稚T細胞,在細胞免疫和體液免疫中發揮重要作用[2]。隨著年齡增長,由于細胞因子如白細胞介素(IL)-7的缺失和髓質胸腺上皮細胞(主要的胸腺基質細胞,產生T淋巴細胞)的干細胞活性下降,胸腺逐漸退化[15-16]。T淋巴細胞在胸腺皮層和髓質中經歷T細胞受體(TCR)基因重排、陽性和陰性選擇,成為單個陽性幼稚T細胞(CD4+或CD8+)被輸出到外周[17-18]。胸腺退化減少了原始T細胞和TCR庫[19]。CD8+T細胞(尤其是細胞毒性CD8+T細胞)往往比CD4+T細胞損失更嚴重,這可以通過內穩態和增殖來維持[20]。胸腺退化干擾了陰性選擇,導致自身反應性T細胞的釋放,這些T細胞在外周被激活,產生低水平的促炎細胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6,從而導致慢性滴度炎癥和自我組織損傷[21]。老年人有巨細胞病毒(CMV)感染的高風險,它可以通過減少原始T細胞的多樣性和惡化細胞因子風暴來加速免疫衰老[22]。

2.2.2 免疫細胞——T淋巴細胞亞群 T細胞起源于造血干細胞,在胸腺內成熟后,可在抗原刺激下向外周淋巴器官遷移,擴增分化為記憶T細胞和效應T細胞,對免疫系統功能產生深遠影響[23]。T細胞具有識別外來抗原的特異性,根據其免疫應答功能,可分為Th細胞、細胞毒性T(Tc)細胞和Treg(Regulatory T)細胞等幾個亞群[24]。T細胞隨著CD27和CD28共刺激分子的喪失、IL-2減少、促炎細胞因子的產生增加而衰老[25],出現CD4+/CD8+T細胞比值倒置和CD8+CD28-T細胞數量增加為特征的免疫風險譜(IRP)[26]。衰老T細胞通過接觸其他免疫細胞、分泌促炎細胞因子或直接作用于靶組織,激活炎癥過程,最終導致組織損傷,參與衰老的發病機制[27]。對來自同濟醫院老年醫學科2015—2017年的60例肌少癥住院患者的淋巴細胞亞群及其骨骼肌質量進行分析,得到CD4+CD28-T淋巴細胞是低骨骼肌質量的獨立危險因素,這提示CD4+CD28-T淋巴細胞可能對肌少癥的發生發展起到一定的促進作用[28]。

2.2.2.1 Th細胞 Th細胞表達CD4表面標志物,通過分泌細胞因子或輔助其他淋巴細胞來協調免疫系統的活動[2]。Th細胞被細分為Th1、Th2、Th9、Th17、Th22和濾泡輔助T細胞(Tfh)[2]。單細胞RNA測序發現,衰老促進T細胞從幼稚亞型向效應亞型轉變,其中以Th1和Th17細胞亞型為主。這些亞群與IL-6、IL-27和干擾素(IFN)-γ高度相關,后者促進慢性炎癥并部分降低免疫力[29]。

CD40L在Tfh細胞中高度表達,與B細胞上的CD40相互作用,這對B細胞免疫應答至關重要[30]。Tfh細胞在老年人中表達CD40L減少,這降低了對B細胞的輔助,并導致免疫后抗體滴度降低[31]。

2.2.2.2 細胞毒性T細胞 Tc細胞(也稱為殺傷T細胞)表達CD8表面標記,通過分泌顆粒酶和穿孔素等細胞毒性物質在免疫防御有害病原體中起著至關重要的作用[32]。隨著年齡的增長,Tc細胞增殖受到損害,幼稚細胞標志物(CD45RA和CD27)、淋巴細胞黏附分子SELL(CD62L)和淋巴組織歸巢趨化因子受體(CCR7)減少,而記憶細胞標志物CD45RO和衰老標志物CD57的表達增加[33]。Tc細胞的細胞毒性隨著年齡的增長而降低,這降低了對病毒的殺傷作用,增加了老年人的疾病風險[34]。

2.2.2.3 Treg細胞 Treg細胞表達抑制性受體,如程序性死亡1(PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4),通過負性調節免疫反應和分泌免疫抑制細胞因子如轉化生長因子(TGF)-β和IL-10來維持免疫平衡和限制免疫病理[35]。老年人盡管胸腺退化,但Treg細胞的數量和比例增加,其克隆多樣性降低[36-37]。Treg和Th17細胞是免疫穩態的關鍵調節因子。在衰老過程中,由抗原或細胞因子驅動的Th17/Treg失衡可能導致免疫反應異常和各種疾病的發生[38]。

2.2.3 細胞因子—全身性慢性低滴度炎癥 2000年,“炎性衰老(inflammaging)”這一術語被提出用于描述生物體衰老過程中應對各種壓力源的能力全面降低以及伴隨的促炎狀態進行性增加的現象[39],如細胞因子IL-6、IL-1、TNF-α水平增加[40]。這是一種發生在沒有感染情況下的炎癥過程,其特點是低滴度、慢性、全身性[41]。與年齡相關的腸道菌群失調是衰老過程中促炎刺激的重要來源[42]。

3 營養與免疫衰老

免疫系統的變化具有可塑性[43],現有的數據表明營養、免疫功能和炎癥狀態之間存在相互作用[44]。營養可能是免疫衰老速率,尤其是炎性衰老速率的調節器[26,45]。炎癥調節在延長老年人壽命和提高生活質量方面發揮著關鍵性作用,其中最有前途的研究領域之一是腸道微生物-年齡相互作用;另一方面是飲食,包括健康的飲食成分和飲食模式[46]。因此,營養作為免疫健康中的一個可變因素,對于促進健康老齡化具有十分重要的意義。

3.1 營養素和免疫衰老 人類的飲食成分包括動物和植物產品;它們被分為宏量營養素(蛋白質、碳水化合物、脂肪酸)、微量營養素(維生素、礦物質、植物化學物質、抗氧化劑、益生菌)和膳食纖維[47]。正常的營養狀況對最佳免疫功能至關重要[48],然而由于老年人經常發生營養吸收受損,具有咀嚼或吞咽問題以及食欲不振[46],導致營養狀況不佳,從而進一步影響隨年齡增長本已受損的免疫功能[48]。一項針對住院老年人的橫斷面調查提示,在有營養風險的老年住院患者中,外周血CD4+/CD8+T細胞比值升高,且其是營養風險發生的危險因素[49]。

蛋白質是免疫系統中重要的宏量營養素,因為氨基酸是合成免疫蛋白(包括細胞因子和介導免疫反應的抗體)所必需的[50]。一項對60例食管癌術后的老年患者的隨機對照試驗提示,補充蛋白質組患者的CD4+、CD8+T細胞計數、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平均顯著高于常規飲食組患者[51]。碳水化合物對免疫系統影響的一個重要方面是它們參與免疫識別,其代表常見的細胞表面分子,可以被Toll樣受體(TLRs)識別為抗原[52]。糖脂、兩性離子多糖和糖肽可以向T細胞呈遞[53]。糖蛋白和糖脂可以與凝集素、抗體等甘聚糖結合蛋白結合,通過識別病原體膜中含有的碳水化合物,調節白細胞遷移過程中的黏附和對感染的免疫[54]。一項隨機對照多中心研究納入有營養風險的老年住院患者(非重癥或手術患者)2 088例,分為喂養強化管飼組(蛋白質熱量干預達標)和標準進食組(蛋白質熱量不達標),結果顯示蛋白質熱量達標能夠降低不良臨床結局和死亡的風險[55]。脂肪酸是重要的能量來源,是細胞膜的組成部分,并通過充當信號分子調節基因表達來調節細胞功能[56]。omega-3脂肪酸的代謝衍生物可以阻止Th0細胞向促炎Th細胞分化,并抑制Th和Tc細胞分泌促炎細胞因子(IL-17、TNF-α、IFN-γ)[57]。中國老年營養指南推薦住院老年患者可考慮在藥理范圍內補充omega-3脂肪酸,可能具有改善臨床預后的作用[58]。微量營養素,如維生素和礦物質,對免疫系統的有效運行至關重要[59]。已有研究[60-61]表明,缺鋅可以導致胸腺退化和胸腺輸出減少、淋巴細胞增殖減少、IL-2產生減少、抗體對疫苗的反應降低。一項對82名養老機構的健康老年人的隨機多中心對照試驗[62]提示,與對照組相比,補充復合微量元素組老年人的CD4+CD45RA+T細胞亞群(幼稚Th淋巴細胞)顯著增加。一項對22名新型冠狀病毒感染重癥患者的單中心回顧性研究[63]提示,補充微量元素可能有助于減輕炎癥反應和CD8+T淋巴細胞計數的恢復。此外,膳食纖維攜帶抗氧化物質,如維生素、類胡蘿卜素和多酚進入胃腸道系統,增加了它們維持正常腸道菌群健康的內在能力[64]。

3.2 飲食方式和免疫衰老 豐富的膳食多樣性對老年人整體最佳營養狀況和健康至關重要[46]。但是隨著年齡增長,適口性低的食物(如蔬菜和水果)以及那些難以咀嚼或消化的食物(如肉類)往往攝入減低,有數據[65]顯示到65歲時,谷類、水果和蔬菜的攝入量顯著減少。在這種背景下,一種很有前景的飲食模式即所謂的地中海飲食應運而生,其包括更多的植物性食物,如蔬菜和水果、堅果、全谷物和豆類,以橄欖油為主要脂肪來源,以及減少不飽和脂肪、酒精、紅肉和加工過的谷物的攝入[46]。這種飲食的功效表現為炎癥和氧化應激的減弱,并通過維持微生物群的良性共生狀態,使得免疫反應改善[66-67]。特別是,地中海飲食降低了炎癥介質的水平,如可溶性細胞間黏附分子(ICAM)-1,血管細胞黏附分子(VCAM-1),C反應蛋白和IL-6,以及其他炎癥生物標志物[68-69]。

與可能逆轉免疫衰老相關的一種新的方法是熱量限制,其可下調IL-1β、IL-6和TNF-α基因的激活,從而抑制炎癥[70]。但是,老年人普遍存在營養不足,因此許多研究者認為,對于老年人使用補充劑(如鋅、銅、鐵、維生素和益生菌)可能比熱量限制更合適[59,71]。通過對成纖維細胞生長因子21(FGF21)與不同生活方式之間的關系進行系統綜述和meta分析,提示FGF21可以作為一個監測機體營養狀態的標志物:如果老年人膳食中蛋白成分不足,血液FGF21水平會代償性增高[72],這可能有助于評估老年人的熱量限制飲食是否過度。

3.3 腸道菌群和免疫衰老 與腸道相關的共生菌群(腸道菌群)是消化功能、維生素和氨基酸的生物合成、調節脂肪儲存和提高人體從食物中提取營養物質能力的基礎[73-74]。營養素通過對胃腸道微生物的作用在腸道免疫中發揮重要作用。腸道菌群發酵不可消化的底物,如膳食纖維或代謝膳食多糖為短鏈脂肪酸提供能量[75]。與此同時,營養物質通過促進或抑制腸道菌群的生長和影響其從膳食物質中獲取能量的能力來調節腸道菌群[76]。微生物群衍生的代謝物及其成分(短鏈脂肪酸、莢膜多糖A、脂多糖)可以刺激和調節抗原呈遞細胞,主要是樹突狀細胞、巨噬細胞,以創造一個有利于Th0細胞向Treg細胞分化的抗原呈遞環境(主要由細胞因子IL-10、TGF-β組成),從而抑制由食物、微生物和環境抗原引發的T和B細胞的炎癥反應[77-78]。

在衰老過程中發生的腸道菌群失調是衰老過程中炎癥刺激的重要來源[79]。腸道微生物群在一生中不斷適應其環境,由于遺傳和生活方式因素,個體之間在很大程度上是異質的[13]?？偟膩碚f,腸道菌群的主要年齡相關變化是生物多樣性的減少,產生抗炎能力的短鏈脂肪酸的細菌逐漸減少,病原體(潛在有害細菌)增加[13]。

4 展望

衰老、免疫、營養相互作用,而營養是一個可以改變的因素,它可以讓我們減輕免疫系統中與年齡相關的缺陷,從而提高對諸如神經退行性疾病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等年齡相關性疾病的防治能力,增加老年人群的健康壽命。對于如何營養干預影響老年人的免疫系統,未來需要考慮個體的遺傳和表觀遺傳背景,這些可能會影響個體對特定營養物質的反應。組學信息,如基因組和表觀遺傳調控(等位基因、單核苷酸多態性、甲基化)、轉錄后調控和蛋白質組學篩選的同分異構體形式的蛋白質和翻譯后修飾,可以用來識別內在的個體間差異和設計個性化干預以獲得最佳結果。