系統性紅斑狼瘡共病焦慮抑郁影響因素研究進展

姜 驍，況偉宏

（1.四川大學華西醫院心理衛生中心，四川 成都 610000；2.資陽市精神病醫院，四川 資陽 641300 *通信作者：況偉宏，E-mail：kwhhlj@scu.edu.cn）

系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病，通過產生致病性自身抗體和免疫復合物的沉積，導致心臟、皮膚、肺和腎臟等多器官損傷［1］。SLE 患者常合并焦慮和抑郁等負性情緒［2］。既往研究顯示，SLE 患者發生焦慮和抑郁的風險是正常人群的2 倍［3］，SLE 患者抑郁和焦慮的患病率分別為35.0%和25.8%［4］。SLE 共病抑郁和焦慮往往會導致與疾病相關的心血管疾病、身體殘疾、自殺甚至死亡［5-7］。目前，我國約有100 萬SLE 患者，疾病負擔較重，共病焦慮抑郁對SLE 患者的治療和預后存在負面影響，進一步加重疾病負擔。因此，改善SLE 患者的焦慮抑郁癥狀是提高其生活質量的關鍵。目前，關于SLE 共病焦慮抑郁的病因和病理機制非常復雜，是生物、社會、心理等多方面因素共同作用的結果。研究表明，SLE 疾病活動與焦慮和抑郁相關，活動性SLE 與患者的抑郁和焦慮癥狀加重有關。然而，目前關于焦慮和抑郁與SLE 疾病活動的相關性研究多為橫斷面研究，且未考慮混雜因素的影響［8-9］。全面探究SLE 合并焦慮抑郁的病因和發病機制等，對SLE 的預防和治療至關重要。本文對SLE 共病焦慮和抑郁的遺傳因素、免疫因素、中樞神經系統因素以及社會心理因素進行綜述，以期為對SLE 患者的負性情緒干預提供參考，進而提升患者的整體健康狀況、提高生活質量。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2022年12月30日通過計算機檢索中英文數據庫，包括中國知網、維普、萬方、PubMed 和Web of Science，檢索時限為建庫至2022年12月30日。

1.1.2 檢索策略

中文檢索詞：焦慮癥、焦慮障礙、焦慮狀態、焦慮、抑郁狀態、抑郁癥、抑郁障礙、抑郁、系統性紅斑狼瘡；英文檢索詞：anxiety disorder、anxiety、depressive disorder、depression、systemic lupus erythematosus、lupus、SLE。中文檢索式：（“焦慮癥”or“焦慮狀態”or“焦慮障礙”or“焦慮”or“抑郁狀態”or“抑郁癥”or“抑郁”）and“系統性紅斑狼瘡”；英文檢索式：（“anxiety” or “anxiety disorders” or “depressive disorder” or “depression”）and（“systemic lupus erythematosus” or “lupus” or “SLE”）。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為符合美國風濕病協會（American Rheumatism Association，ARA）系統性紅斑狼瘡診斷標準的患者；②研究內容涉及SLE 共病焦慮和抑郁的影響因素；③中英文文獻。排除標準：①重復發表、無法獲取全文、無法提取數據的文獻；②個案和綜述；③質量較低的文獻；④無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

由2位作者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選。將檢索出的文獻導入EndNoteX9，剔除重復文獻及與本研究內容無關的文獻，對于有爭議的文獻，由雙方討論決定，必要時由循證醫學專家判定。對納入的文獻進行質量評價，對于不同研究設計類型的文獻，采用不同的文獻質量評價方法。采用動物實驗研究報告指南（animals in Research：reporting in Vivoexperiments，ARRIV）評價動物實驗，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價病例對照研究和隊列研究，采用美國醫療保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）的評價標準評價橫斷面研究。

2 結 果

2.1 文獻納入情況

初步檢索共獲取中英文文獻1 165 篇，其中中文文獻61篇，英文文獻1 104篇。剔除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要及全文后，最終納入文獻25 篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

在納入的25 篇文獻中，SLE 共病焦慮抑郁的影響因素遺傳因素（5篇）、免疫因素（12篇）、中樞神經系統（3篇）、社會心理因素（5篇）。納入文獻質量評價結果顯示，高質量文獻4 篇，中等質量文獻12 篇，低質量研究6 篇，另有3 篇文獻缺乏質量評價工具。微信掃OSID 二維碼獲取納入文獻基本特征信息和質量評價結果。

2.3 SLE共病焦慮抑郁的影響因素

2.3.1 遺傳因素

SLE 共病焦慮抑郁是遺傳、免疫以及環境等多種因素共同作用的結果。全基因組關聯性研究為開展復雜疾病的發病機制研究提供了方向。已有多項研究從基因多態性的角度揭示了SLE與焦慮抑郁在病因和治療等方面的關聯性。一項病例對照研究顯示，RPEL1 和miR-1307 基因多態性（rs4917385 和rs7911488）可能與中國人群SLE 易感性以及SLE 患者的抑郁、焦慮和生活質量有關［10］。FKBP4 和FKBP5 基因的遺傳變異可能導致配體復合物的形成以及糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）功能紊亂，從而導致下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能紊亂，進而產生焦慮和抑郁情緒［11-12］。TWEAK 和Fn14 通路可能通過促進炎性細胞因子的局部分泌而直接參與神經精神性狼瘡（Neuropsychiatric lupus，NPSLE）的發病機制［13］。此外，最新的一項全基因組關聯研究顯示，免疫性疾病與精神疾病存在相關的基因位點，提示SLE 和情緒障礙之間可能存在共同的遺傳學基礎［14］。

2.3.2 免疫因素

SLE 是一種復雜的免疫性疾病，涉及多細胞、多分子參與的免疫調節異常。在焦慮和抑郁障礙患者中，即使沒有炎性疾病，其炎癥指標水平仍偏高［15］。較高的血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平與SLE 患者的焦慮抑郁情緒相關［16］，且與更嚴重的抑郁癥狀獨立相關［17］。對狼瘡小鼠模型的研究結果表明［18］，神經元Nr4a1信號傳導對于吸引C1q突觸沉積和隨后小膠質細胞介導的突觸消除至關重要，該研究揭示了神經元在協調小膠質細胞介導的突觸丟失方面的積極作用，并強調了神經元Nr4a1 和補體蛋白C1q 是治療SLE共病焦慮抑郁的關鍵成分［18］。既往研究表明，免疫系統的狀態，特別是免疫細胞的比例，可以影響心理應激［19］。Gu 等［20］研究結果表明，與SLE 密切相關的T 細胞亞群（CD27+CD28+Th/Treg、CD27-CD28-Th/Treg、CD45RA-CD27-Th、CD45RA+HLADR+Th）可能參與SLE患者焦慮癥狀的發生。腸道菌群失調相關的促炎反應不僅影響腸腦軸和認知功能，還影響免疫耐受的平衡，這也是SLE 患者出現焦慮抑郁癥狀的重要原因［21］。SLE患者共病情緒問題可能與較高的血清S100A8/A9 濃度有關［22］。抑郁癥患者HPA軸的過度激活和糖皮質激素水平的持續升高抑制了免疫反應，并導致血清IL-6 和IL-2 水平升高［23-24］。因此，使用激素治療SLE 可能增加患者焦慮抑郁的易感性?？购颂求wP 蛋白抗體被認為是SLE 的特異性抗體。多項研究表明，抗核糖體P 蛋白抗體與焦慮癥和抑郁癥相關［25-26］。將抗核糖體P蛋白抗體直接注入小鼠腦室可誘導小鼠出現抑郁樣行為，通過抗抑郁藥物和阻斷抗體可改善其抑郁樣行為［27］。動物實驗結果表明，脂質運載蛋白-2（Lipocalin-2，LCN-2）是NPSLE 中有害神經免疫反應的主要調節因子，且腦脊液中LCN-2是NPSLE 的新型生物標志物［28-29］。

2.3.3 中樞神經系統因素

Robinson 等［31］的研究結果顯示，腦島除了直接參與抑郁和焦慮外，還參與大腦對免疫的調節。當患者持續處于心理應激狀態時，身體便長期處于全身性低度炎癥激活狀態，從而破壞信息處理的第一單元杏仁核，導致血腦屏障破壞，通透性增強［31］。SLE 患者的右側島葉血腦屏障通透性增加與SLE 患者的抑郁焦慮情緒有關［32］。靜息態功能磁共振研究顯示，伴嚴重焦慮和抑郁癥狀的SLE 患者大腦邊緣和前額葉區域灌注動力學和功能連接性改變［33］。與健康對照組相比，NPSLE 組雙側背外側前額葉皮層和腹內側前額葉皮層的腦血流量和腦血容量降低，焦慮癥狀與額紋狀體和右側前扣帶回灌注降低相關［34］。與不伴神經和精神癥狀的SLE 患者相比，伴抑郁癥狀的SLE 患者海馬體和前額葉皮層血清腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達較低，從而導致神經可塑性損傷。BDNF 調節mRNA 的轉錄和轉運，與神經精神疾病的發病有關。

上述研究提示，SLE 患者大腦結構和功能的改變可能既是復雜的自身免疫反應的結果，也是介導患者出現焦慮抑郁的重要原因?；颊叩那榫w問題可能會激活或加重免疫炎癥，影響中樞神經系統的結構和功能。因此，在對SLE 的治療中，除了關注SLE 疾病本身的治療，也需要對患者的情緒問題加以重視，采取積極的干預措施。

2.3.4 社會心理因素

年齡、超重、職業、收入、婚姻以及受教育程度等是SLE 患者生活質量的影響因素［35-36］。SLE 患者可能面臨自我認同感降低和身體形象改變，如面部皮疹、發病期間的體重波動等，同時，疼痛、疲勞、運動受限等軀體問題也會影響患者的社會功能［37］。這些均可能降低患者的自尊水平，產生病恥感，對外界排斥，不愿接受周圍人的關懷和幫助［35，38］。此外，由于缺乏醫學知識，對疾病的病因、治療和預后等不了解，患者生病后仍保持著部分不良的生活方式，如飲酒、作息不規律等，且治療依從性較差［39］。以上均可能增加SLE患者出現焦慮抑郁等情緒問題的風險，不利于疾病的恢復，影響患者的生活質量。因此，臨床工作者可以通過為患者提供一定的社會支持，加強疾病健康教育，同時，可提高公眾對SLE的認識和理解，減少社會歧視和污名化，幫助患者更好地應對疾病，改善患者的心理健康狀態。

3 小 結

SLE 患者焦慮和抑郁檢出率較高，加重疾病負擔，影響預后。遺傳、免疫、中樞神經系統以及社會心理因素與SLE患者的焦慮抑郁情緒相關。但其他復雜因素如共病軀體疾病、接觸有害物質、生活習慣等，是否也會導致SLE患者出現焦慮抑郁情緒，仍有待進一步研究。