廣西莪術成分、藥效、分析和臨床應用進展

劉布鳴,袁健童,蘇 華,柴 玲,陳曉軍**

(1.廣西壯族自治區中醫藥研究院,廣西南寧 530022;2.廣西中藥質量標準研究重點實驗室,廣西南寧 530022)

中藥材廣西莪術是姜科(Zingiberaceae)姜黃屬(Curcuma)植物廣西莪術(Curcumakwangsiensis)的干燥根莖,習稱桂莪術、毛莪術,廣西百色、欽州、南寧、貴港、玉林等地均有產出[1],是壯族民間常用藥材,與姜科植物蓬莪術(C.phaeocaulis)、溫郁金(C.wenyujin)共同作為《中國人民共和國藥典(一部)》(2020年版)(以下簡稱《中國藥典》)[2]和《廣西壯族自治區壯藥質量標準》[3]中莪術的藥物來源,近年來逐漸成為市場上流通最大的莪術品種,是廣西遴選確定的“桂十味”道地藥材之一[4]。莪術味辛、苦,性溫,歸肝、脾經,具有消積止痛、破血祛瘀的功效,民間常用來治療跌打損傷、閉經腹痛、癌瘤、食積脹痛及血瘀所致的胸痹腹脹等[5]。

本課題組長期致力于廣西莪術的資源開發和研究利用,先后從化學成分、抗血栓成分和機制、質量分析等方面對廣西莪術進行了深入的研究[6-18]。廣西莪術藥用歷史悠久、使用廣泛、藥材產業規模龐大,具有極好的藥用價值和經濟價值,而化學成分復雜、作用機制不清晰、植物基源多樣等方面的因素限制了該藥的應用和開發。本文在中醫理論指導下全面綜述廣西莪術的化學成分、藥理作用、質量分析方法及臨床應用,為藥物的安全使用、科學質量評價、藥材產業的有序發展提供參考。

1 化學成分

廣西莪術的藥效成分主要是揮發油和姜黃素,按結構類型可分為倍半萜、單萜、二萜、三萜、二苯基庚烷類和有機酸等。

1.1 揮發油

廣西莪術富含揮發油,《中國藥典》在莪術藥材的含量測定中明確規定,莪術中含揮發油不得少于1.5%[2]。許多報道證實,莪術揮發油具有抗炎、鎮痛、抗腫瘤、抗病毒等藥理作用,是莪術最主要的藥效成分群,市場上已出現由溫郁金為藥材制成的產品“莪術油”,其標準收載于《中國藥典》[2],但尚未有廣西莪術制成的莪術油產品及產品標準。廣西莪術揮發油是以吉瑪烷型、愈創木烷型、欖烷型、桉烷型等結構為代表的一系列萜類化合物,詳見表1和圖1。

圖1 廣西莪術揮發油成分

表1 廣西莪術揮發油成分

1.2 姜黃素類成分

廣西莪術中另一類藥效成分是姜黃素類成分,其結構特點是以二苯基庚烷為骨架的一系列衍生物,根據其結構中苯環上有無酚羥基可分為酚性和非酚性兩類。姜黃素作為廣西莪術的主要成分,在抗腫瘤、保肝等方面具有顯著的療效,對于其成分的研究和開發有著重大的價值,近年來許多學者應用層析色譜、紫外光譜、紅外光譜、質譜、核磁共振光譜等方法分離分析了廣西莪術中多種二苯基庚烷類成分,具體見表2和圖2。

圖2 廣西莪術二苯庚烷類成分

表2 廣西莪術中的二苯庚烷類成分

1.3 其他成分

除上述報道的化學成分外,廣西莪術中還含有對羥基苯甲酸、對羥基桂皮酸[23]、表木栓醇、熊果酸、白樺脂酸、鈍葉醇[27]、β-谷甾醇、豆甾醇、羽扇豆醇[31]等化合物。

2 藥理作用

莪術具有破血行氣、消積止痛之效,莪術藥用歷史悠久,炮制品的應用已有數百年的歷史,其炮制方法首次在《雷公炮炙論》[32]中有詳細記錄。莪術生品長于行氣,經過醋制后其破血功效增強。莪術的化學成分具有抗癌、抗炎、抗心肌損傷、抗纖維化、抗血栓等多種生物活性。

2.1 抗癌作用

近年來莪術及其揮發油在腫瘤治療中取得較好的療效?，F代研究發現廣西莪術對肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多種類型癌癥均有治療作用,其揮發油中的莪術醇等倍半萜類成分是主要藥效物質,主要作用于腫瘤細胞蛋白表達階段,能夠抑制腫瘤細胞增殖、阻礙腫瘤細胞轉移、加速腫瘤細胞凋亡[33-50],詳見表3。

表3 廣西莪術抗腫瘤作用機制

2.2 抗血栓作用

血栓栓塞是血栓性疾病的主要誘因,臨床上致死率、致殘率較高,發病率逐年增加。本課題組曾對廣西莪術抗血栓作用及其機制進行深入研究,發現廣西莪術的乙酸乙酯提取成分具有明顯的抗血栓作用,其作用機理是通過調節血栓素B2和內皮素1來降低全血黏度和血漿黏度,并通過提高6-keto-PGF1α、NO水平產生保護血管的作用[12]。Fang等[51]發現莪術中的莪術二酮可通過影響AMP-活化蛋白激酶- vinculin/talin-integrin αIIbβ3信號通路,從而抑制凝血酶誘導的血小板聚集。上述研究表明廣西莪術作為抗血栓和抗血小板形成藥物,在預防血栓性疾病方面具有很大的潛力。

2.3 抗炎作用

莪術提取物可治療單純皰疹病毒性腦炎(Herpes Simplex Encephalitis,HSE)。范新立等[52]發現莪術提取物能夠通過影響Nrf2/HO-1信號通路,使腦血流指數升高,減輕HSE模型小鼠腦組織中的氧化應激反應,修復損傷腦組織。王芳等[53]通過實驗證實莪術中的莪術油能下調病毒性腦炎小鼠TNF-α、S100B及TLR2 mRNA蛋白的表達,降低炎癥反應。

2.4 抗肝纖維化作用

莪術是中醫治療肝纖維化及肝硬化的常用中藥,何梅雅等[54]發現莪術能夠抑制Ptch-1和Gli1表達,從而減輕膽管結扎誘導的肝纖維化小鼠的炎癥反應。鄭洋等[55-57]研究莪術醇與肝星狀細胞(Hepatic Stellate Cell,HSC)PIBK/AKT/mTOR信號通路的關系,結果顯示莪術醇能夠阻礙PI3K、AKT、mTOR蛋白及mRNA的表達,并能誘導HSC凋亡和自噬,從而起到抗肝纖維化的作用;莪術醇還能夠抑制TLR4/NF-κB和TGF-β1/Smad信號通路的活動,發揮抗肝纖維化的作用。王佳慧等[58]發現莪術醇能夠影響miR-125b/NLRPS信號通路,繼而發揮其抗肝纖維化作用。Liu等[59]研究發現莪術二酮可抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化,從而產生抗肺纖維化作用。劉露露等[60]發現莪術油能抑制mRNA、Smad2、Smad3及TGF-β1蛋白的表達,從而降低血瘀證肝纖維化小鼠的肝纖維化程度。顧燕蘭等[61]發現莪術醇能夠下調大鼠肺組織中PAI-1和TGF-β1的表達,緩解博來霉素誘導的大鼠肺纖維化。

2.5 治療子宮內膜異位作用

莪術中的莪術醇常用于治療子宮內膜異位癥(Endometriosis,EMS)。聶曉博等[62]研究發現莪術醇能顯著抑制腹腔微環境中的炎癥反應,從而改善實驗大鼠EMS的癥狀。趙靜等[63]通過試驗發現莪術醇可使子宮腺肌病異位子宮內膜基質細胞(Ectopic Endometrial Stromal Cells,EESCs)遷移和增殖受阻,從而促使細胞凋亡,具有潛在的治療子宮腺肌病作用。此外,劉帥等[64]發現莪術醇可通過影響SDF-1/CXCR4軸的活動抑制子宮內膜異位癥的發展。

2.6 改善腎功能作用

慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure,CRF)是指腎臟呈現明顯萎縮,不能維持其基本功能的現象。CRF致病原因呈多樣性,為慢性進行性腎實質損害,故該病又稱慢性腎功能不全。Zhong等[65]研究發現莪術中的莪術烯醇可使5/6腎切除術后CRF大鼠的腎功能得到顯著改善,其機制可能與影響SIRT1/NF-κB信號通路的活動有關。

2.7 治療心肌損傷作用

莪術酮具有心臟保護作用。Ma等[66]研究結果顯示,莪術二酮能夠降低異丙腎上腺素(Isoproterenol,ISO)誘導的血清肌酸激酶同工酶MB (CK-MB)和乳酸脫氫酶(LDH)水平,從而減輕形態學損傷。此外,莪術二酮通過調節Nrf2/SOD1/HO-1信號通路,讓線粒體功能正常運轉,使ISO誘導的細胞凋亡受阻,逆轉ISO誘導的活性氧(ROS)積累,調節Bax和Bcl-2蛋白的表達,從而起到治療心肌損傷的作用。

3 質量分析方法

現行廣西莪術藥材質量標準中僅對莪術揮發油的總量做出了要求,其定量方法未細化到具體成分[2,3]。揮發油是由幾十甚至上百種化學成分組成的混合物,并且很多藥材都含有揮發油,僅對揮發油總量進行質量控制難以保障莪術藥材的品質。莪術藥材基源多樣,有蓬莪術、廣西莪術、溫郁金之分。據文獻考證,蓬莪術主產于四川,藥用歷史可追溯至唐朝,至宋明時期確定了蓬莪術、廣西莪術、溫郁金3個品種基源和四川、兩廣、江浙3個主產區,其中蓬莪術、溫郁金品質佳但產量低,兩廣的廣西莪術產量最高、品質較好,漸漸成為主流品種[67]。莪術的用藥部位較易混淆,以廣西莪術為例,同一植株其根莖作為莪術用藥,塊根則作為郁金用藥,存在一株兩藥的現象,兩藥從藥性、用法、主治方面均有較大差異,使用不當會危害病人生命健康。因此,細化藥材成分,建立更全面的質量控制體系,才能更好地反映藥材品質,從而保障臨床用藥安全。

李澤宇等[68]對廣西莪術化學成分的相關研究成果進行歸納整理,結合網絡藥理學,以質量標志物的概念對廣西莪術的化學成分進行分析,認為姜黃素和吉馬酮生物活性強、作用機制明確,在廣西莪術品種中含量較高,適合作為廣西莪術質量控制的指標性成分?，F代分析方法中對莪術成分的測定主要有高效液相色譜(HPLC)法、氣相色譜(GC)法、氣質聯用色譜(GC-MS)法等,其中HPLC法可對姜黃素類等不易揮發的化學成分進行定量分析[69],GC法可用來測定莪術中的易揮發成分,GC-MS法兼顧定性定量分析,可用來測定莪術中多種已知或未知的揮發性成分。林薇等[70]通過測定姜黃素、莪術醇、吉馬酮、呋喃二烯4種成分的含量來評價四川、廣西、云南各地莪術品質,結果顯示四川溫江的莪術品質最佳,廣西靈山次之。高紅寧等[71]采用HPLC法測定浙江、四川、廣西3個產地莪術飲片中姜黃素、雙去甲氧基姜黃素和去甲氧基姜黃素的含量,結果顯示浙江產的莪術3種成分含量最高,四川次之,廣西產莪術含量較低。藍振威等[72]采用GC-MS法對蓬莪術、溫郁金、廣西莪術的揮發油成分進行定性定量分析,結果顯示各植物種間所含化學成分基本接近,含量有所差異,其中溫郁金的特征性成分為莪術二酮和芳樟醇,蓬莪術的特征性成分為甲基正壬酮,廣西莪術的特征性成分為蛇麻烯、γ-selinene和蓬莪術環氧酮。覃葆等[73]采集廣西平南、邕寧、欽州等9個產地的廣西莪術樣品,采用HPLC法測得其吉馬酮成分的平均含量為0.93 mg/g,其中靈山產莪術含量最高,為1.22 mg/g。

4 臨床應用

肝主疏泄、藏血,脾主轉運、攝血,若肝失疏泄、脾失固攝,易造成氣滯血瘀。莪術歸肝、脾二經,醋制后入肝經之力更甚,藥性辛溫,善走竄;入肝臟可疏肝氣、破血瘀,入脾臟可提振脾氣、導滯除積?！侗静菥V目》記載:“莪術入肝,治氣中之血,與郁金稍為不同。莪術行氣破血之力較強,需卻有淤血者用?！苯M方上莪術常與活血行氣藥配伍,治療氣滯血瘀所引發的諸般病癥;與三棱(Sparganiumstolonierum)、當歸(Angelicasinensis)、香附(Cyperusrotundus)等配伍,可治癥瘕痞塊;與當歸、紅花(Carthamustinctorius)、牡丹(Paeoniasuffruticosa)皮配伍,可治血瘀經閉;與丹參(Salviamiltiorrhiza)、川芎(Ligusticumchuanxiong)配伍,可治胸痹心痛;與青皮(Citrusreticulata)、檳榔(Arecacatechu)配伍,可治食積腹脹。莪術藥用歷史悠久,古今醫藥名家根據其藥性主治,亦整理出諸多經典方劑,詳見表4。

表4 含莪術的中藥方劑

現代臨床方面,莪術多被用于抗菌消炎以及治療婦科疾病、心腦血管疾病、消化系統疾病、癌癥等病癥。蔣薇等[87]利用復方莪術油栓治療宮頸糜爛患者65例,有效率大于93%。郗超等[88]使用莪術消癥丸治療乳腺增生患者71例,取得較好療效。柴惠玲[89]用改良少腹逐瘀湯治療慢性盆腔炎患者65例,療效顯著。李建民[90]用三棱莪術湯治療冠心病穩定型心絞痛患者30例,治療效果優于硝酸甘油對照組。劉惠斌等[91]用莪術注射液配合腹腔鏡治療單純性粘連性腸梗阻患者63例,取得較好的療效。魏學琴等[92]用莪術油治療小兒秋季腹瀉患者46例,有效44例,無不良反應?，F代制劑領域圍繞莪術開發了許多中成藥制劑,如兒童清熱導滯丸、九氣拈痛丸、小兒化食口服液、開胸順氣丸、云香祛風止痛酊、木香分氣丸、止痛化癥片、丹香清脂顆粒、丹桂香顆粒、婦炎康片、乳康膠囊、保婦康栓等,均獲得較好的臨床療效。

5 展望

莪術作為行氣破血、消積止痛的良藥,傳承歷史悠久,因其副作用小而被廣泛使用。古今名醫根據其藥性作用總結出大量經典名方,現代醫者在莪術原有藥用基礎上又開發出諸多具有新的治療作用的中成藥制劑?，F代研究表明莪術具有抗血栓、抗炎、抗腫瘤等多種功效,其有效成分主要是莪術二酮、吉馬酮、莪術醇、莪術油和β-欖香烯等揮發油類物質,以及以二苯基庚烷為母核的姜黃素類化合物。近年來有學者不斷探索莪術的質量分析方法,圍繞莪術活性成分建立了以氣相色譜和液相色譜為主的測定方法,從化學成分的角度對蓬莪術、廣西莪術、溫郁金的品質進行評價?，F代研究成果從科學角度揭開了中藥莪術的神秘面紗,但從技術層面廣西莪術仍有諸多問題待解決。

作用機制上,有關莪術抗腫瘤活性的研究很多,莪術及其有效成分具有抗肝癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多種癌癥的作用,但其抗癌機制、作用信號通路等尚不明確。藥效成分方面,有關莪術成分的研究多集中在揮發油方面,關于姜黃素類成分的藥效研究報道較少。姜黃素作為另一主要藥效成分,藥效作用和構效關系還不明確。質量分析方面,莪術油已被臨床證實具有良好的抗腫瘤、抗炎作用,現有莪術油產品中僅有以溫郁金為基源的莪術油產品和質量標準,蓬莪術和廣西莪術尚未有莪術油產品及質量標準,極大地限制了廣西莪術的產品深加工。解決上述問題,對于廣西莪術的進一步開發利用具有重要意義。

從產業角度上看,廣西莪術一直以來都是藥材市場上的主流品種,其規模多年來領先全國,但其優勢主要是產量高價格低,品質上并不占優勢。究其原因主要有以下3個方面。第一是藥材基源和種植規范。莪術品質以香氣濃郁為佳,現代研究中常以揮發油、姜黃素等活性成分含量評價莪術品種的優劣,其中四川產蓬莪術和浙江產溫郁金油細胞豐富且氣味更濃,近年來科研工作者對蓬莪術品種進行多次優選改良,先后培育出產量更高、適應性更強、藥效成分含量更高的“川蓬1號”和“川蓬2號”莪術品種[93,94]。廣西科研工作者雖然對廣西莪術的株系進行大量培育研究,并取得了較好的成果,但相比之下還具備提升潛力[95]。種植方面,經緯度、海拔、光照、溫濕度、微生物環境等對植物藥效成分(植物次級代謝產物)有重要影響。莪術生長在溫暖濕潤的丘陵地帶,喜濕怕澇,充足的光照有利于其揮發油的產生。種植過程要注意預防“爛苓”,以及由大豆擬莖點種腐病菌(Phomopsislongicolla)引發的葉斑病,同時也要防范姜弄蝶(Udaspesfolus)和桃蛀螟(Dichocrocispunctiferalis)等害蟲的侵害[96]。采收季節對莪術藥效成分也有影響,11-12月采收藥效成分含量最高,1-3月采收含量較低[97]。第二是炮制和質量控制。炮制過程中蒸煮的時間、烘干溫度時長等因素均能夠影響莪術中揮發油、姜黃素等藥效成分的含量[98,99]。質量控制上,現行《中國藥典》對中藥莪術的檢測指標并不嚴格,僅以揮發油的含量評價藥材品質,并沒有細化至化學成分,其定量限度不高,僅能對藥材的真偽和基本安全進行保障,無法客觀評價莪術藥材的品質高低,形成市場上莪術品種泛濫、品質良莠不齊的現象。第三是消費市場。莪術的使用主要為兩個方面,一是醫院飲片處方,二是藥企采購制劑?；谑袌錾陷g品質良莠不齊,許多企業從成本角度考慮,藥材采購過程中在符合國家標準前提下選擇價格更低的產品,無形中影響中成藥的品質,而主流市場上品質不佳的莪術品種銷量大增也會倒逼生產方盲目擴大產能而忽視質量,形成劣幣驅逐良幣的局面,最后還會波及飲片市場,而飲片品質的波動也會影響臨床方劑治療效果。

針對上述問題,若要進一步發展莪術產業,打造桂藥名片,應從提升藥材品質著手,集中政府、科研機構、醫療機構、企業、種植戶等多方面力量,推動廣西莪術品質的提升。政府應做好統籌規劃,學習莪術優勢產區的經驗,引進人才和優質種源,鼓勵科學研究,加強藥材生產流通環節的監管,加強道地藥材的宣傳力度?？蒲袡C構應加強廣西莪術化學成分及作用機制的研究,突出廣西莪術的成分特點,挖掘藥效機制,選育藥效更佳的植物品種,建立更合理的種植炮制規范體系,開展深加工與質量標準研究,建立更科學準確的質量控制方法。醫療機構應更多地探索廣西莪術臨床應用方向,總結用藥經驗,指導患者安全合理用藥。藥企應在國家標準基礎上提高企業的內控標準,嚴把原料藥材品質,升級生產工藝,保證中成藥的品質。藥材種植產區應本著長遠的目光,根據自身經驗并結合科研成果,規范種植、采收、加工技術,通過提高產品品質增加收入。只有凝聚多方面力量,才能使廣西莪術從“以量取勝”向“質量俱佳”轉變,讓莪術產業創造出更多的經濟效益和社會效益,帶動廣西“桂十味”等道地藥材的發展,打造廣西“中藥強區”口碑。