試驗用藥品智能信息系統的設計與開發

蔡君龍

武漢大學中南醫院，臨床試驗中心

孫道琴

武漢大學中南醫院，臨床試驗中心

周晶晶

武漢大學中南醫院，臨床試驗中心

紀磊

武漢大學中南醫院，臨床試驗中心

胡夢薇

武漢大學中南醫院，臨床試驗中心

黃建英*

武漢大學中南醫院，臨床試驗中心

1 我國試驗用藥品管理現狀

試驗用藥品包括用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品等[1]。試驗用藥品的全周期管理是實施藥物臨床試驗的關鍵，對于驗證試驗藥物的安全性和有效性、保護受試者生命安全至關重要，更是現場數據核查的重點。目前，我國試驗用藥品管理模式主要包括臨床試驗機構GCP 中心藥房、藥劑科臨床試驗藥房和專業科室自行管理3 種模式[2]，隨著《新藥專項示范性藥物臨床評價技術平臺建設課題工作要求》《藥物臨床試驗機構管理規定》《臨床試驗機構評價指標細則（2023 版）》等法規和行業要求的發布，GCP中心藥房逐漸成為試驗用藥品管理的主要模式，同時也成為臨床試驗機構綜合實力的重要體現。

試驗用藥品管理是藥學管理實踐的一個拓展領域，旨在確保受試者安全，保護臨床研究數據的完整性[3]。大型綜合性臨床試驗機構的管理職責還常覆蓋臨床試驗用特殊醫學用途配方食品、醫療器械、體外診斷試劑、干細胞制劑以及研究者發起的臨床 研究（investigator initiated clinical trial，IIT）等，以實行多位一體同質化管理。當前，我國試驗用藥品管理仍以“手工+紙質”的傳統方式為主，具有采集效率低、過程繁瑣和易損毀等缺點[4]，且無法滿足發生重大突發公共衛生事件時試驗用藥品應急供應需求[5]。近年來，為規避傳統手工記錄方式缺點，提升管理質量，我國許多藥物臨床試驗機構逐步探索構建了試驗用藥品智能信息系統[6-13]。

試驗用藥品智能信息系統通過物聯網、多方交互等信息化技術，實現試驗用藥品的科學化、智慧化、全周期管理，對提升試驗用藥品管理質量，保證數據記錄及時、真實、完整和可溯源，促進管理體系標準化具有重要意義。

2 我國試驗用藥品智能信息系統主要設計模式

目前，我國試驗用藥品智能信息系統設計主要有2 種模式：基于醫院信息系統（hospital information system，HIS）設計的試驗用藥品智能信息系統和獨立設計的試驗用藥品智能信息系統。

2.1 基于HIS 設計的試驗用藥品智能信息系統

對HIS 藥品管理模塊的二次開發或參照HIS 藥品管理模塊設計的獨立試驗用藥品管理系統，一般借鑒患者就診管理模式，在HIS 中嵌入“臨床試驗”管理模塊，通過增加臨床試驗藥庫、藥房等欄目實現受試者掛號、病歷記錄以及試驗用藥品管理等功能[6,8,9,13-14]。該模式具有研究者系統操作依從性好的優勢，但需要重點區分試驗用藥品與臨床藥品，并可能面臨藥物編號、報表、藥品設盲和機構外部用戶[例如申辦方或者合同研究組織（contract research organization，CRO）] 數據訪問風險等問題。

2.2 獨立設計的試驗用藥品智能信息系統

獨立設計的臨床試驗管理系統（clinical trial management system，CTMS），其內部數據互通互聯，可避免重復錄入。試驗用藥品管理是CTMS 的模塊之一，具有更優的個性化設計潛力，可實現試驗用藥品的全流程閉環管理[7,11,12]。但該模式需要解決CTMS 與HIS 對接、研究人員系統操作依從性和系統穩定性等問題?；诖朔N設計模式，北京大學第三醫院藥物臨床試驗機構開發了獨立的臨床試驗中心藥房信息化系統（investigational drug service,IDS）[15]，實現了試驗用藥品、試驗項目和GCP 中心藥房一體化管理模式，顯著提升了服務能力和質量，降低了成本投入。

3 試驗用藥品智能信息系統設計原則和要求

數據是試驗用藥品智能信息系統設計的根本，作為產生和記錄電子源數據的計算機系統，需遵循《GAMP5 指南：遵從 GxP 計算機化系統監管的風險管理方法》（GAMP 5: A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems）進行系統驗證[16-18]，并具有訪問控制、稽查軌跡等功能[19]?！端幤纷院瞬橐c與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》和《藥物臨床試驗 源數據管理·廣東共識（2023版）》[19]等規定，臨床試驗源文件的管理應符合醫療管理要求，并滿足臨床試驗數據質量通用標準（ALCOA+CCEA），即源數據應具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性[20]。試驗用藥品智能信息系統應能滿足試驗用藥品的全周期管理，并具備良好的系統兼容性、界面友好性、操作便利性和數據規范性，在安全、合規和穩定的基礎上，還應能提供個性化設計、開放拓展等增值服務能力。

4 試驗用藥品智能信息系統設計關鍵要素

相關法律法規和行業標準，包 括T/CGCPU 014-2020《臨床試驗用化學藥品在臨床試驗機構內部的管理規范》[21]、T/CGCPU 002-2016《臨床研究藥物中心化管理現場評估標準》[22]、T/SHSPTA 001-2023《臨床試驗用藥品供應鏈管理規范》[23]等，對試驗用藥品的接收、保存、分發、回收、退還、召回、銷毀以及記錄等內部流轉中的全周期管理標準進行了詳細規定。本文以本院獨立設計的試驗用藥品智能信息系 統（intelligent information system for investigational products，ISIP）為對象進行論述。ISIP 是在《臨床試驗用藥品信息系統管理專家共識》[4]基礎上，根據本院管理制度要求和實際需求優化設計的。

4.1 架構設計

ISIP 采用目前主流的瀏覽器/服務器（Browser/Server，B/S）架構，本院內部用戶可直接網頁訪問，外部用戶可通過虛擬專用網 絡（virtual private network，VPN）等方式訪問，兼容性良好。ISIP 提供了應用開發、功能部署、監控預警等整體服務方案，建立了系統安全保障制度和必要的軟硬件基礎設施。功能架構方面，支持在Windows 等主流操作系統中部署，功能設計滿足試驗用藥品全周期管理需求，并可按不同需求就數據記錄、報表生成、監控預警、庫存盤點、統計溯源等功能進行個性化設計。技術架構方面，采用微服務架構，采取前端應用、負載均衡、后端微服務和信息存儲分布式設計，保證了系統可用性和穩定性。

4.2 信息安全與權限管理

ISIP 滿足GB/T 22239-2019《信息安全技術 網絡安全等級保護基本要求》網絡安全等級保護要求，包括網絡安全、主機安全、應用安全和數據安全等[4]，并建立了安全風險預警和分析機制。ISIP 設計了基于角色的訪問控制（role-based access control，RBAC）的權限管理制度，將權限與角色綁定，確保權限管理既操作便利又規范嚴格。除此之外，ISIP 還支持根據不同方案授權不同權限角色，例如雙盲試驗中的非盲人員授權，確保盲態維持。

4.3 關鍵功能實現

4.3.1 全周期管理

（1）藥品信息維護與發運。ISIP 支持臨床監查員（clinical research associate，CRA）在項目啟動前進行試驗用藥品的創建和信息維護，定義好藥品編號規則、發放規則和庫存、效期預警閾值等，由藥品管理員（pharmacist，PH）予以審核。支持CRA 在試驗用藥品寄出后同步創建系統發運單，彈窗提醒PH 準備接收，并可在接收時直接調用發運單中的藥品信息，以提升接收入庫效率。

（2）接收與保存。ISIP 支持藥房分區和位置可視化，并通過顏色、項目數、藥品數等元素，提示擬保存區域庫存空間；支持接收時自由選擇保存位置，并可實現下次接收默認上次接收保存位置，在藥品出庫時快速定位和提示藥品保存位置；支持日常管理中破損、超溫、超濕、過期、變質等藥品標記功能。

（3）發放與領用。研究者在ISIP 中生成臨床試驗處方后，提醒PH 和研究護士（study nurse，SN）或者臨床協調員（clinical research coordinator，CRC）執行核對操作。PH 進行處方調配時，ISIP 醒目提示目標藥品具體位置，方便快速核對藥品名稱、編號、數量、規格、有效期、批號等信息。

湖父鎮地理位置優越，位于我國江蘇省宜興市的南部位置。東部與丁蜀鎮相連，南部與浙江省長興縣相接，西部與張渚鎮毗鄰，北部與宜興林場相靠。面積約為93.18平方千米，其中水面面積0.1萬畝，常住人口2.333萬人。湖父鎮駐地建成區面積2.5平方千米，湖父是宜興山區的一個集鎮，是山貨和土特產的集散地，客商云集，市場繁榮，向有“銀湖父”之稱。

（4）使用與回收。ISIP 支持對試驗用藥品使用過程的記錄，自動核對并計算受試者依從性；支持對剩余藥品、空包裝、破損藥品和遺失藥品的精準化回收登記。

（5）退回、返還與銷毀。ISIP 支持按最小包裝的剩余藥品、空包裝的退回和返還登記；支持破損藥品的銷毀登記。

（6）調撥與留樣。ISIP 支持特殊情況下的藥品緊急調撥登記和生物等效性試驗藥品的留樣登記。

（7）庫存查詢和盤點。ISIP支持按項目、位置、藥品等維度的庫存查詢；支持全部盤點和抽查盤點，其中抽查盤點還支持按項目、位置等維度分別盤點。

（8）藥房管理與基礎數據維護。ISIP 支持藥房、藥柜/冰箱、溫濕度計等信息維護；支持藥師資質、藥房通用文件等信息的維護管理。

4.3.2 監控預警與智能提醒

ISIP 建立了監控預警中心，并可實時提醒相關權限人員處理。ISIP 提醒功能包括接收、近效期、庫存、超溫、校準、發藥和報表打印等。此外，ISIP 后期還擬開發設計基于HIS 查詢的合并用藥、隨訪等增值提醒功能。

數據可視化是以圖表方式呈現系統數據，相關人員可快速識別和分析藥品管理數據。ISIP 可視化功能覆蓋溫濕度監測模塊、實時預警模塊、藥房分區模塊、項目與藥品模塊、工作量模塊等，可實現全面掌握藥房實時動態。

4.3.4 多層級臺賬

臺賬是臨床試驗現場核查的重點關注內容之一。ISIP 支持按不同層級不同區域生成臺賬，詳細記錄每項操作的操作人、操作時間、操作類型、藥品信息、項目信息、位置信息等，以供溯源與核對。

4.3.5 特殊雙盲試驗盲態保持

針對試驗藥物、對照藥品未設盲，需要非盲團隊參與全周期管理的特殊雙盲試驗，ISIP 也設計了盲態保持功能，在處方開具、庫存查詢、報表導出和受試者管理等模塊中保持盲態。ISIP 可通過設計盲態藥物組（即特殊雙盲藥物必須成對開具）、加強非盲人員授權等方式保持盲態。PH 在臨床試驗啟動前審核標記特殊雙盲試驗，以保證試驗用藥品和受試者用藥信息等對盲態研究團隊始終處于隱藏狀態。

4.3.6 報表導出和編碼設計

ISIP 根據相關標準作業程序（standard operating procedure，SOP）要求內嵌了藥品管理過程表格，可將操作記錄數據完整準確地呈現，并實現導出留存。此外，ISIP 對導出的表格進行條形碼賦碼，實現一頁一碼，賦碼范圍包括臨床試驗處方、試驗用藥品出入庫、發放回收報表等，并支持掃碼進行識別和溯源，以防止隨意替換和更改。

4.3.7 其他功能

（1）外部系統對接。溫度是試驗用藥品質量的重要體現[24-25]，ISIP 運用遠程過程調用（remote procedure call，RPC）協議接口技術與冷鏈監測系統對接，通過實時增量同步方式保持數據互聯互通，以實現“藥品”和“溫度”數據同步。ISIP 支持冷鏈破壞時自動標記、隔離藥品，并立即報警至管理員。此外，ISIP 還支持與HIS 對接，根據身份證號、姓名和隨訪時間等關鍵信息，實時獲取受試者的醫院隨訪記錄。

（2）身份核對與簽名。ISIP支持藥品接收、發放、退回、銷毀、處方開具等全周期系統操作時的身份核對、簽名功能，通過身份信息識別器和電子簽名板或CA簽名完成身份核對及簽名管理。

（3）一鍵溯源。ISIP 支持藥品、項目、受試者、識別條形碼等不同維度的一鍵溯源功能，方便在監查、核查等檢查過程中快速驗證系統數據的真實性。

5 試驗用藥品智能信息系統應用實踐

根據本院2018～2022年開展的“臨床試驗中心質量管理體系顧客滿意度調查”結果顯示，ISIP 顯著提升了本院臨床試驗用藥品管理質量和效率，降低了管理差錯率。2022年顧客滿意度達到99.92%，有效促進了試驗用藥品的智能化管理。

5.1 促進藥品全周期管理標準化

ISIP 通過實現試驗用藥品全周期的系統化閉環管理，促進了系統設計的標準化，包括以識別條形碼作為內控標準，實現系統報表數據的不可替換性；通過內嵌式受控數據表格，實現人工記錄向電子記錄轉變，保證表格形式和數據記錄的受控和統一；通過電子簽名和身份核對功能，實現藥品全周期管理的全員參與和雙人核對；通過與冷鏈監測系統的實時對接，促進藥品溫濕度的實時監測和閉環管理；通過系統稽查軌跡和修改留痕功能，促進數據記錄修改的標準化，保證數據真實、完整、可溯源。

5.2 實現數據可視化

ISIP 數據可視化包括項目、藥品、冷鏈和工作量可視化。項目數量可視化主要實時展示GCP專業、研究者、適應癥、試驗分期等數據，有利于調控各GCP專業的項目承接與實施。藥品數據可視化主要實時展示藥品庫存數、品規數、保存位置等信息，有利于提升藥品的接收發放、庫存盤點、養護等日常管理效率。冷鏈可視化主要實現了藥品溫度實時同步和溫度異常時的系統自動隔離，有助于藥品儲存環境的實時監控，提升了應急處理能力。工作量可視化主要實時展現研究者、PH、SN、CRC 等人員的工作量，包括受試者篩選入組和隨訪工作量，藥房工作量，SN、CRC 領藥工作量等，可為研究費用結算提供依據。

5.3 實現工作量指標量化

試驗用藥品應當有完整的接收、儲存、分發、回收、退還及剩余藥物處置記錄，應確保試驗用藥品按照方案正確使用[26]，但試驗用藥品全周期管理環節和參與角色眾多，存在工作內容繁雜和數據統計困難等問題，且難以開展藥品管理成本投入評估核算工作。工作量是藥品日常管理工作的具體體現，包括入組量、發藥量、接收入庫量、回收量、退回量、銷毀量、調撥量和庫存盤點等。ISIP 通過對每項管理操作數據進行歸類統計分析，以數據圖表形式量化各工作量指標，可實時了解藥房工作負荷，并為藥品管理成本評估提供數據支撐。

6 結語

ISIP 是提升試驗用藥品管理效率效能和規范性的有效工具，能夠彌補手工管理過程中的諸多不足，包括藥品、項目和溫濕度數據的實時監測等。臨床ISIP 的搭建，應當依據相關法律法規、機構管理制度和實際需求綜合考慮。在試驗用藥品智能化管理領域，尚存在一些難點，阻礙著藥品信息的準確、快速流轉[27-28]，包括試驗用藥品生產與使用環節由于主體不同而缺乏共同信息載體、藥品全周期數據傳遞脫節、藥品全周期冷鏈監測未實現閉環管理以及與第三方系統例如靜脈用藥調配中 心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）、中央隨機系統（interactive web response system，IWRS）對接等，值得相關人員深入探討和研究。

試驗用藥品全生命周期數據互通共享是未來發展的趨勢。試驗用藥品經申辦方或委托的第三方試驗用藥品供應管理服務商包裝貼標或編盲后，數據導入IWRS 用于后續隨機，但IWRS一般無法與ISIP 對接，相關數據流轉環節仍以紙質和手工方式完成，造成數據電子傳遞脫節。其次，上市應用的IWRS 數量龐大，不同系統操作模式不統一，且需反復定期更新密碼，給試驗用藥品的管理帶來了一定的困擾。我國已有機構參照上市藥品追溯碼，探索建立試驗用藥品追溯體系。例如，姚晨教授團隊[29]開發了隨機對照臨床試驗用藥編盲和全程追溯系統，對最小藥品包裝單位進行條形編碼，實現“一物一碼”和全流程管理與追溯，開創了試驗用藥品追溯碼應用先河。杜靜等[30]提出了信息追溯技術在試驗用藥品全周期管理中的應用設想，并對試驗用藥品信息追溯體系建設提出了重要建議。試驗用藥品追溯碼和追溯技術為實現試驗用藥品全生命周期數據互通共享提供了理論可行的解決方案，也是試驗用藥品智能化管理的重要發展方向。