工程酵母新紀錄：合成DNA含量過半

2023年11月8日，合成酵母基因組計劃(Sc2.0)在《細胞》和《細胞基因組學》發表3篇論文稱，制造出一種超過50%的基因組DNA序列均由人工合成的釀酒酵母菌株。標準釀酒酵母的遺傳信息存儲在16條染色體上，而新菌株的6.5條染色體都是在實驗室中編輯合成的，此外還有1條染色體由經過編輯的DNA片段拼接而成。

目前科學家已經可以完全合成一些病毒和細菌的基因組，但是它們都有簡單的遺傳結構。例如，大腸桿菌只有1條染色體，而細菌是原核生物，這意味著它們是單細胞，沒有復雜的細胞核來容納染色體。如果Sc2.0實現目標，那么工程酵母將是第一個擁有完全合成基因組的真核生物。

Sc2.0團隊的研究人員來自亞洲、歐洲、北美和大洋洲的實驗室，他們希望通過操縱合成的釀酒酵母，以便有一天可以生產藥物和燃料。該項目負責人、美國紐約大學合成生物學家Jef Boeke表示，通過在不干擾其生存的情況下調整生物體，科學家對酵母生物學的認識也在提高。

美國馬薩諸塞州非營利性公司Cultivarium首席科學官Nili Ostrov認為，Sc2.0正在推動生物工程領域所能達到的極限。從歷史上看，基因工程師一直專注于修改生物體中的單個基因，而現在，生物學家可以看到當重新設計整個染色體時會發生什么。

Sc2.0的主要目標之一是消除酵母基因組中潛在的不穩定來源。其中一個來源是大量的重復DNA，它們不編碼任何東西，但可以通過自然過程相互重組，導致基因組發生重大結構變化。合成生物學家想要完全控制工程酵母，因此，Sc2.0團隊用計算機程序梳理了釀酒酵母的基因組，找到高度重復的區域并刪除了它們。

為提高穩定性，科學家從染色體中去除了編碼tRNAs的所有DNA片段，并將它們重新安置到完全合成的新染色體中。tRNAs對細胞的功能至關重要，但為它們編碼的DNA序列是不穩定的。因此，將它們轉移到新染色體中能提高穩定性，這是研究人員更好控制合成酵母菌以及探索生物學極限的一種方法。

為了將7.5條合成染色體整合到一個細胞中，研究團隊制造了酵母菌株，每個菌株都含有1條編輯過的染色體，以及其他15條自然版本的染色體。然后，他們培育了兩種菌株，并選擇了含有兩種編輯過的不同染色體的后代。之后，這些菌株在培育中被加入另一條編輯過的染色體，以此類推。

即使染色體發生了巨大變化，最終擁有7.5條染色體的細胞仍存活下來并且可以復制。

Boeke說，雖然制造細胞的過程很耗時，但真正放慢速度的是調試。首先，研究人員必須測試每個含有新合成染色體的酵母細胞是否有活力，這意味著它可以存活并正常運作，然后根據需要，調整遺傳密碼來解決出現的問題。當兩條及以上合成染色體位于同一細胞中時，可能導致必須修復的新錯誤，因此隨著過程的進行，調試問題會變得更加復雜。

目前，該團隊正在努力用完全合成的染色體取代剩余的天然染色體，每添加1條新染色體，就需要調試越來越復雜的系統，這意味著許多工作都需要重新來過。