抗血小板藥物與阿加曲班治療老年超時間窗腦梗死的臨床特點分析

劉中海,張良兵,董國興,楊謙勝

安徽醫科大學附屬安慶第一人民醫院神經內科,安徽安慶 246000

近年來,隨著人們生活水平的提高和人口老齡化,腦卒中已成為我國首位致殘疾病、第二大致死疾病[1]?！吨袊渲兄行膱蟾?020》自2010年至2019年間,缺血性卒中的患病率逐年增加, 2018年我國心腦血管疾病費用支出總量為3 312億元,居各類疾病費用醫?；鹬С鍪孜籟2],依據我國老齡化趨勢測算, 2020年40歲以上人群中,腦卒中患者約為1 780萬,該疾病具有高致死率和致殘率,給社會和家庭帶來沉重的負擔[3],這一趨勢隨著人口老齡化將繼續加劇。

早識別、早診治是改善腦卒中預后的關鍵。但因急性腦梗死就診時間長,很大一部分的患者失去了早期靜脈溶栓的機會[4]。對超窗且無取栓指針的患者治療上目前沒有統一的認識。但在控制出血風險的同時快速阻斷疾病的進展且更大程度的挽救缺血半暗帶仍是治療的關鍵。

傳統觀念認為,低分子肝素等抗凝藥物治療急性缺血性卒中效果不佳[5]。但阿加曲班是一種新型直接凝血酶抑制劑,具有起效快、半衰期短、出血發生率少、給藥方便且藥物分子量小,達到使血栓溶解的作用[6]。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析安徽醫科大學附屬安慶第一人民醫院2020年1月—2022年7月收治發病48 h內的超溶栓時間窗的急性期腦梗死患者共279例。最終符合入組條件的有114例,其中抗血小板治療組(對照組)69例,阿加曲班聯合抗血小板治療組(觀察組)45例。其中對照組男37例,女32例,觀察組男26例,女19例。見表1。

1.2納入和排除標準納入標準： (1)發病在4.5～48 h內; (2)年齡≥60歲; (3)未遺留神經功能缺損的腔隙性腦梗死; (4)進展性腦梗死以加重的時間開始計算,不超過48 h; (5)頭顱CT排除顱內出血; (6)臨床資料完整：有接受治療前后NIHSS評分、治療后7 d和14 d mRS評分; (7)有接受治療知情同意資料。排除標準： (1)接受溶栓治療; (2)血小板計算低于100×109/L; (3)近半年內行外科大手術史、急性創傷包括顱腦損傷、急性消化道大出血; (4)發病時間超48 h; (5)近期使用抗凝劑且凝血指標異常; (6)存在重癥肝炎病史。

1.3方法

1.3.1 資料收集 收集2組患者的臨床資料：年齡、性別、發病時間、是否高血壓、是否糖尿病、治療前后NIHSS評分和治療后的NIHSS評分mRS評分、治療后的是否發生出血并發癥等資料。

1.3.2 治療方法 根據納入研究的患者接受治療方法的不同分為對照組和觀察組,對照組接受雙抗小板藥物治療,即診斷明確后立即給予拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg口服治療;觀察組采用阿加曲班抗凝聯合阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療,即診斷明確后立即給予阿加曲班注射液(商品名： 晴樂泰)治療。阿加曲班60 mg/d泵入,連續給藥48 h;之后調整為3 h內靜脈輸注10 mg, 2次/d,持續治療3～5 d,并給予拜阿司匹林100 mg + 氯吡格雷75 mg口服, 1次/d。治療期間規范化調控血壓、血糖、血脂等。

1.3.3 分析2組患者的臨床特征 選擇年齡在60～91歲;將發病時間分為：4.5≤發病時間(h)<12、 12≤發病時間(h)<48;觀察2組男、女人數分布;伴隨高血壓、糖尿病、心房顫動疾病情況; 2組治療后癥狀加重例數。

1.3.4 療效評定標準 分別分析2組治療前的NIHSS評分和治療后7 d和治療后14 d的NIHSS評分和Rankin量表評分。(該量表總分為0～5分,分值越低表示預后越好)。

1.3.5 不良反應分析 分析2組間患者顱內出血、消化道出血、牙齦出血的發生率。(惡性出血界定為消化道出血和顱內出血)。

2 結果

2.1患者資料共搜集279例超時間窗腦梗死病例,根據納入和排除標準,最終符合條件的有114例,所有患者年齡60～91歲,平均(66.8±10.9)歲,其中男性63例,女性51例;其中抗血小板組(對照組)69例,平均年齡(67.3±11.1)歲,其中男性37例,女性32例;阿加曲班抗凝組(觀察組)45例,平均年齡(66.4±10.8)歲,其中男性26例,女性19例。所有納入研究患者均有知情同意資料。

2.22組間患者臨床特點分析2組間在年齡、性別、高血壓、糖尿病、心房顫動等方面差異均無統計學意義。2組間發病時間不同,觀察組發病多在在4.5≤發病時間(h)<12,而對照組發病多在12≤發病時間(h)<48, 2組間差異具有統計學意義;對照組病情加重有13例,其中在4.5≤發病時間(h)<12有10例,而觀察組病情加重患者較少, 2組差異有統計學意義(P<0. 05)。見表1。

2.32組治療前、治療后7d和14d后NIHSS評分分析采用單因素重復測量方差分析方法,判斷用藥干預對受試者NIHSS的影響。對照組用藥前NIHSS為(8.17±3.37)分、用藥后14 d的NIHSS評分為(7.03±2.71)分。觀察組用藥前NIHSS為(8.11±4.17)分、用藥后14 d的NIHSS為(5.43±3.07)分,比干預前降低了2.68(95%Cl1.872～2.805)。治療14 d后2組NIHSS評分比較, 2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.42組治療前、治療7d和14d后mRS評分的比較采用單因素重復測量方差分析方法,觀察組在治療7 d后mRS為(4.10±4.17)分、用藥后14 d的mRS為(2.60±0.97)分。治療14 d后2組mRS評分比較, 2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.52組不良事件發生情況比較2組治療前后不良事件的發生差異無統計學意義(P>0.05);無顱內出血事件,消化道出血發生率低。見表4。

表1 抗血小板藥物和阿加曲班治療患者的臨床特點

表2 2組NIHSS評分變化情況比較分)

表3 2組mRS評分變化情況比較分)

表4 2組患者出現出血發生情況比較[例(%)]

3 討論

當前,心腦血管疾病已成為我國首位致殘、致死疾病。如何提高超窗腦梗死患者的治療療效,降低卒中的致殘率和致死率是臨床醫務人員探索的方向。2019至2020年全國卒中中心急性腦梗死患者靜脈溶栓率約為 5.60%[7],提示很多急性腦梗死患者由于種種原因錯過溶栓時機[8]。錯失黃金救治時間的原因較多,存在救治的各個環節,包括對疾病的重視程度、發病的時間和醫院方面因素等。在不具備取栓的條件下,現行通用治療為抗血小板聚集聯合他汀治療、抗凝治療能否給發病48 h內的超窗患者帶來獲益尚不得而知。

首次證實了阿加曲班治療急性缺血性腦血管病的療效和安全性的是在日本進行的一項多中心、隨機雙盲對照研究。本研究發現,在4.5≤發病時間(h)<12的患者選擇阿加曲班治療比例多于抗血小板治療,雖然本研究為觀察性研究,而非隨機對照研究,但結果顯示阿加曲班治療比例多于抗血小板治療,可能是因為阿加曲班抗凝治療方案是一種新型的急性缺血性腦血管病的治療方案,而且大量文獻證實阿加曲班的有效性和安全性。近年來國內外多項研究表明[9],發病48 h內,且NIHSS評分小于10分的急性腦梗死應用足量阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷聯合用藥均未出現惡性出血風險并有效改善預后。結合既往對阿司匹林及氯吡格雷在治療急性腦梗死的療效報道,早期應用阿加曲班對急性腦梗死治療會改善患者預后。

本研究還發現,抗血小板藥物與阿加曲班治療超時間窗腦梗死的病情加重多發生在12 h以內。但抗血小板藥物治療組,在4.5≤發病時間(h)<12的30例患者中10例病情加重,可能與藥物抵抗有關[10],而阿加曲班治療組在4.5≤發病時間(h)<12的52例患者中7例病情加重,兩者差異有統計學意義(P<0.05), 2組患者NIHSS評分和mRS評分隨治療時間的延長均值呈不同程度下降,可能與疾病的恢復和藥物療效的體現有關。2組患者治療7 d和14 d后的mRS評分同時2組患者治療14 d后NIHSS評分和mRS評分差異有統計學意義(P<0.05)。說明阿加曲班聯合抗板治療在超時間窗腦梗死的臨床治療效果要優于阿司匹林+氯吡格雷抗板治療。但阿加曲班單藥治療與抗血小板藥物治療急性腦梗死的對比研究尚未見報道,本回顧性研究進一步豐富了阿加曲班的治療效果。本研究顯示12≤發病時間(h)<48,選擇抗血小板藥物比例多于阿加曲班治療,但病情加重2組在此時間段的患者差異無統計學意義(P>0.05)。目前抗板治療是腦梗死的一線用藥方案[11],且抗凝治療一直存在爭議。該結論顯示在該時間段的腦梗死阿加曲班具有抗血小板藥物相同的療效。

國外研究證實阿加曲班聯合抗板藥物的療效要好于抗板藥物。但阿加曲班和抗板藥物在超窗腦梗死治療效果的評價較少。1977年日本首次證實發病48 h內使用阿加曲班在大動脈粥樣硬化性的缺血性卒中的有效性[12]。有研究表明阿加曲班同時能降低下肢靜脈血栓的發生率[13]。本次研究結果表明：觀察組和對照組出血風險比較低, 2組患者未出現惡性出血情況,差異無統計學意義,證明阿加曲班在合理用藥的情況下,藥物不良反應的概率低,但不代表阿加曲班無出血風險,該實驗的結果與Wada T 等[14]。在安全性方面,阿加曲班不影響血小板數量,主要經肝臟代謝,同時腎功能不全的患者可以安全使用。但阿加曲班沒有特效拮抗劑,如出現不良反映,需及時停藥,在用藥過程中,密切監測凝血指標的變化。

阿加曲班療效的有效性[15],可能與減少進展性腦梗死[16]的發生和改善缺血半暗帶有關,也可能與側支循環有關。有研究表明[17],進展性腦梗死與動脈粥樣硬化斑塊破裂或者血管壁損傷,激活凝血瀑布致血栓持續加重。因此抑制凝血酶的活性可防止血栓形成和擴展。

綜上所述,阿加曲班能有效改善超時間窗腦梗死的癥狀,同時其安全性較高,具有很高的臨床使用價值,填補了超時間窗腦梗死治療的空白,為后續進一步研究奠定基礎。但本研究為小樣本的回顧性分析,不能完全代表客觀事實,因此后續有待大樣本數據的進一步驗證。