動脈粥樣硬化抗炎治療的研究進展

李雪婷,胡龍剛,房昊,安毅

(1 青島大學附屬醫院心內科,山東 青島 266003; 2 青島大學附屬心血管病醫院心內科; 3 日照市人民醫院心內科)

動脈粥樣硬化(AS)是一種慢性炎癥性疾病[1],其病變特征是動脈壁內膜下脂質沉積,伴有平滑肌細胞增生、膠原纖維增多以及炎性細胞的浸潤,并逐步發展形成AS斑塊。AS主要侵犯主動脈、冠狀動脈、腦動脈及腎動脈等大中型動脈血管,是冠狀動脈疾病、外周動脈疾病和腦血管疾病最常見的病理基礎[1-2]。其發病機制尚未完全闡明,目前主要有脂質氧化修飾學說、損傷-反應學說、炎癥反應學說等,但是任何一種學說都不能獨立且充分地詮釋AS的發生發展。AS性心血管疾病 (ASCVD) 是目前世界上許多國家疾病死亡的首要原因。改善生活方式以及嚴格控制膽固醇水平是當前預防AS及其主要并發癥的關鍵措施。然而,即使病人血壓、血脂、血糖以及吸煙等危險因素均得到良好的控制,ASCVD事件仍有高達70%的殘余風險[3]。因此,如何在傳統危險因素有效控制的基礎上,最大程度防治ASCVD事件,一直都是該領域的研究熱點。本文綜述了AS抗炎治療的最新研究進展,以期為ASCVD提供新的診療思路。

1 AS的靶向抗炎治療

ROSS[1]于1999年首次提出AS發病的炎癥學說,在過去的20年里,越來越多的基礎和臨床研究不斷為這一學說提供證據支持。研究發現,大量的炎癥細胞、炎癥因子、黏附分子、炎性遞質均參與了AS的炎癥反應過程,提示炎癥在AS的發生發展過程中起著關鍵作用。

有選擇性地抑制動脈中有害的炎癥成分,有可能會成為ASCVD病人二級預防新的治療策略。然而,減輕炎癥反應是否能夠減少ASCVD病人心血管事件的發生一直以來都存在爭議。具有調節炎癥應答功效的藥物很多,但是在應用過程中,其引發的“脫靶效應”可能抵消其潛在的治療價值。一項薈萃分析發現,在接受糖皮質激素治療的病人中,不論糖皮質激素使用時間、劑量或累積劑量如何,目標人群發生AS心血管事件的風險均有所增加,這可能與糖皮質激素對心血管危險因素(如血脂、血壓、體質量和胰島素抵抗等)的影響相關[4]。環氧化酶-2抑制劑可導致心血管疾病死亡率增加,可能是由于其抑制前列環素生成而產生的促血栓效應所致[5]。阿司匹林以及他汀類藥物均被證實具有抗炎作用,但其對心血管的保護作用可能主要來源于抗血小板或者降脂作用而非直接抗炎效應。他汀類藥物的抗炎效應是否獨立于其降脂作用,以及其抗炎效應在降低心血管不良事件方面的價值均有待進一步研究[6]。

對AS易感小鼠的研究顯示,基因敲除或者抑制單個炎性細胞因子(如細胞白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)等)可顯著降低AS的負擔[7-9]。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)通過調節脂質代謝發揮對血管炎癥的介導作用,其在血管炎癥相關性疾病,主要是AS中的作用已經得到了廣泛研究[10]。然而,Lp-PLA2的特異性抑制劑(Darapladib)在Ⅲ期臨床試驗中并未降低主要終點事件的發生[11-12]。相關研究表明,白細胞介素-6(IL-6)信號通路與斑塊不穩定性、微血管功能障礙以及急性缺血不良事件相關[13-14]。孟德爾隨機化理論進一步證實,刺激C反應蛋白(CRP)產生的上游因子IL-6與冠心病的發生具有因果關系[15]。因此,IL-6曾一度成為AS抗炎治療研究的熱門靶點[16]。但令人意外的是,人源型抗人IL-6受體抗體托珠單抗(Tocilizumab)可導致病人的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高[17],因而治療AS病人并無獲益。其后,IL-1作為IL-6的上游調控因子,也迅速得到了研究者們的關注。白細胞介素-1β(IL-1β)作為IL-1的主要循環形式,是最有效的固有免疫誘導劑之一,其單克隆抗體卡納奴單抗(Canakinumab)的Ⅱ期臨床試驗結果顯示,Canakinumab可以顯著降低目標人群的血漿IL-6和CRP水平,而對脂質水平無明顯影響[18]。

在相當長一段時間內,AS的靶向抗炎治療可能有價值這一觀點,僅在他汀類藥物的隨機臨床試驗中得到了間接支持。他汀類藥物一級預防[19]和二級預防[20]的臨床試驗表明,LDL-C和高敏C反應蛋白(hs-CRP)“雙達標”的病人發生心血管事件的風險最低。然而,這些研究結果并不能最終證明他汀類藥物的抗炎效應獨立于其降脂作用。在Canaki-numab抗炎抗血栓療效(CANTOS)研究結果公布前,靶向抗炎治療是否可以改善心血管結局仍無定論。

2 抗炎藥物的臨床試驗

2.1 CANTOS研究

動物實驗及臨床證據均表明,IL-1β能夠促進AS的進程,而IL-1β單克隆抗體Canakinumab的Ⅱ期臨床試驗結果也直接促成了CANTOS研究的啟動。2011年,RIDKER等[21]開展了一項大規模、多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照臨床研究,即CANTOS研究,該研究納入的所有對象均為接受他汀類藥物調脂治療但仍殘存有慢性炎癥(hs-CRP>2 mg/L)、臨床穩定的心肌梗死后病人,隨機分為3個劑量的Canakinumab治療組(50、150、300 mg,3個月一療程)和安慰劑組。2017年CANTOS研究結果公布,以治療時間48月為節點時,與安慰劑組相比,Canakinumab治療組hs-CRP的水平均較基線顯著下降,150 mg以及300 mg Canakinu-mab治療組的hs-CRP水平降低達35%～40%,IL-6水平也有類似的變化;中位隨訪時間3.7年,與安慰劑組相比,僅150 mg Canakinumab治療組可在不改變血脂水平(除了輕度的三酰甘油水平升高)的同時,顯著降低主要終點事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心血管死亡)的發生率(HR=0.85,P=0.021)[22]。該研究還顯示,Canakinumab可通過抑制IL-1β降低IL-6核心信號轉導通路炎癥,顯著降低目標人群的心血管事件,其重大意義在于第一次證實單純抗炎治療而非降脂治療能夠有效預防AS性心血管事件的發生[23-24],從而使得AS的“炎癥學說”上升到“炎癥理論”,并為抗炎靶向治療應用于臨床提供了強有力的證據。但是,CANTOS研究也存在一些爭議,例如IL-1β是AS炎癥反應信號通路的上游分子,因此Canakinumab在AS中起到抗炎作用的同時,可能會產生損害機體免疫反應的不良后果[25];與安慰劑組相比,Canakinumab治療組致死性感染相關事件發生率有所增高,差異有顯著性,考慮與該藥物的免疫抑制作用直接相關[22];另外,Canakinumab量效關系不明確且治療費用高,在選擇具有治療指征且獲益最大的人群以及最佳治療劑量、療程的確定等方面尚需進一步研究。

其后,RIDKER等[26]對CANTOS研究結果進行了二次分析,結果顯示,Canakinumab治療后3個月,相較于抗炎療效較差(hs-CRP≥2 mg/L)的人群,抗炎療效較好人群(hs-CRP< 2 mg/L)的主要不良心血管事件的發生率、心血管死亡率以及全因死亡率均有顯著下降,提示單劑量Canakinumab治療后hs-CRP水平可能成為篩選最有可能從長期治療中獲益的目標人群的簡便指標。

CANTOS研究結果的公布為ASCVD抗炎治療領域揭開了新的篇章,在ASCVD抗炎治療領域具有里程碑意義。這些研究提供的數據不僅驗證了AS的“炎癥學說”,為其提供了臨床證據,證實了IL-1β是冠心病抗炎治療的有效靶點;同時也對這種方法的安全性進行了評估,在有選擇地靶向針對IL-1β且不降低致AS的脂蛋白的情況下,為心血管疾病的二級預防提供了一個治療殘余炎癥風險的全新方案。

2.2 心血管炎癥減少試驗(CIRT)研究

甲氨喋呤是類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎以及銀屑病型關節炎等疾病的一線治療藥物,具有良好的有效性、安全性及依從性[27-28]。研究表明,低劑量甲氨蝶呤(LD-MTX)可使病人的系統炎癥標志物(如CRP、IL-6、TNF)降低,但對其脂質水平、血壓以及血小板功能等無明顯影響;同時,非隨機觀察性研究等提示LD-MTX治療的病人存在血管獲益[29-30]。鑒于上述理由,2013年NIH批準了另一項前瞻性、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(即CIRT研究),旨在評估LD-MTX在合并2型糖尿病(T2DM)或代謝綜合征的心肌梗死后或多支血管病變的冠心病病人AS性血栓事件二級預防中的作用[31]。該研究最終納入了4 786例心肌梗死后或多支血管病變的冠心病病人,隨機分為兩組,分別為常規處理+安慰劑組和常規處理+LD-MTX組(MTX的初始劑量為每周15 mg,4周內增至每周20 mg),中位隨訪時間為2.3年,其主要復合終點事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡以及需緊急血運重建住院治療的不穩定型心絞痛。然而,與CANTOS研究結果形成鮮明的對比,CIRT研究結果顯示,與安慰劑相比,LD-MTX既沒有降低血漿IL-1β、IL-6或者hs-CRP的水平,也沒有減少心血管事件的發生,兩組間全因死亡率差異亦無顯著性[32]。另外,MTX與肝酶水平的升高、白細胞計數和紅細胞壓積的降低以及非基底細胞皮膚癌發生率的增高相關。

CANTOS研究和CIRT研究為何最終得到了截然不同的結果,這一問題值得深思。兩項研究的研究對象均為穩定狀態但伴有高風險的ASCVD病人,且目標人群均同時接受包括有效調脂治療在內的常規治療方案。然而,CANTOS研究同時要求納入的病人合并有持續存在的殘余炎癥反應(hs-CRP≥ 2 mg/L),CIRT研究則要求參與者合并T2DM或者代謝綜合征,而對hs-CRP的水平并沒有進行限定(其研究人群的hs-CRP中位值僅1.5 mg/L),提示炎癥標志物在指導抗炎治療適應證方面具有潛在意義。除此之外,CANTOS研究結果顯示,Canakinumab可以顯著降低IL-6和hs-CRP水平,而CIRT研究則證實LD-MTX對IL-1β、IL-6以及hs-CRP均無明顯影響。由此可以推斷,心血管事件風險是否降低可能取決于所針對的炎癥通路,CANTOS研究的陽性結果主要獲益于NLR家族pyrin結構域蛋白3(NLRP3)炎性小體活化激活的IL-1β/IL-6炎癥核心信號轉導通路的抑制效應[33];而MTX的抗炎作用則并非來源于這一作用機制,既往有研究結果表明其抗炎作用可能是由腺苷介導的[34]。

2.3 低劑量秋水仙堿(LoDoCo)試驗及秋水仙堿心血管結局試驗(COLCOT)

秋水仙堿是一種口服強效抗炎藥物,可用于治療痛風和心包炎。2013年公布的LoDoCo前瞻性臨床試驗結果顯示,0.5 mg/d秋水仙堿治療可以減少穩定型冠心病病人的心血管復合終點事件(包括急性冠狀動脈綜合征、院外心臟驟停以及非心源性缺血性卒中),但鑒于該試驗樣本量較小,且為開放標簽的非雙盲設計,所以說服力和參考價值有限。

在LoDoCo試驗結果的背景下,TARDIF等[35]開展了一項樣本量更大的COLCOT,旨在評估秋水仙堿在近期心肌梗死病人缺血性心血管事件方面的抗炎作用。COLCOT是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗,其研究對象為30 d內發生心肌梗死的病人,以1∶1的比例隨機分為0.5 mg/d秋水仙堿治療組和安慰劑組,中位隨訪時間22.6月。其研究結果于2019年在《新英格蘭醫學雜志》公布,與安慰劑組相比,秋水仙堿治療組的病人主要復合終點事件(包括心血管死亡、心臟搏動驟停后復蘇、再發心肌梗死、卒中、需緊急血運重建住院治療的心絞痛)發生率降低了約23%,主要復合終點事件的減少主要是由于卒中以及需緊急血運重建住院治療的心絞痛事件的顯著減少;與安慰劑組相比,秋水仙堿治療可使缺血性心血管事件的總負擔(包括初次和復發性缺血事件)降低34%;同時,秋水仙堿治療組病人的消化道不良反應(如腹瀉、胃腸脹氣等)以及感染相關不良反應(如肺炎)的發生率顯著高于安慰劑組。該結果表明,在近期發生心肌梗死的病人中,與安慰劑組相比,0.5 mg/d秋水仙堿的應用明顯降低了缺血性心血管事件發生的風險。秋水仙堿易于獲取,口服方便,價格低廉,且副作用相對可以接受。在心肌梗死后標準化治療的基礎上,加用秋水仙堿可能成為減少主要不良心血管事件的一項新的治療選擇。未來需要進行樣本量更大、治療及隨訪時間更長的臨床試驗,以期更好地闡明秋水仙堿治療在減少臨床終點事件及臨床獲益方面的潛在價值。另一項大型臨床試驗LoDoCo2[36]正在進行中,該研究旨在探究LoDoCo(0.5 mg/d)在穩定型冠心病人群心血管事件二級預防中的安全性以及病人獲益,其結果值得期待。

綜上,炎癥可能會為預測和防治AS及其并發癥提供新的思路。目前,已有多條信號轉導通路被確定為預防和治療ASCVD的潛在靶點。期待隨著相關研究結果的公布,抗炎治療可能為ASCVD病人提供更多降低心血管事件的治療策略。