內科胸腔鏡聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 對結核性胸腔積液及惡性胸腔積液的鑒別價值研究

池躍朋，梁亞充，李曉倩，王智慧，王玉紅，董雅坤，牛 波

胸腔積液因胸膜腔內液體生產和吸收之間的不平衡引起，它與癌癥、感染或炎癥等全身性疾病密切相關［1-2］。在以淋巴細胞為主的滲出液中，結核性胸腔積液和惡性胸腔積液是兩種常見病因［3-4］。胸腔積液的處理和預后因病因而異，因此正確鑒別診斷結核性胸腔積液和惡性胸腔積液非常重要。內科胸腔鏡是一種高效、安全、簡單、經濟的微創手術，在診斷和治療胸腔積液和胸腔疾病方面具有獨特的優勢，也是目前診斷胸腔積液的理想手段［5］；但二者在胸部影像學及胸水常規檢測方面可能存在相似性，較難單獨通過內科胸腔鏡進行鑒別。因此，聯合簡單便捷的臨床指標以利于這兩種胸腔積液的鑒別診斷是臨床研究關注的重點。Survivin（BIRC5）蛋白可在細胞增殖、凋亡作用中發揮重要調控作用，而細胞異常增殖同時在惡性腫瘤的發生發展過程中起著至關重要的作用［6］。研究表明，結核的淋巴細胞胸腔積液表現出γ 干擾素及γ 干擾素誘導蛋白10 （interferon induced protein 10，IP-10）表達增加［7］?；诖?，本研究通過檢測結核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者胸腔積液BIRC5、IP-10 水平，同時進行內科胸腔鏡檢查，探討其聯合鑒別診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性選取河北省胸科醫院2020 年1 月～2022 年5 月收治的108 例胸腔積液患者作為研究對象，臨床主要表現為咳嗽、胸痛、呼吸困難及咳血等， 最終經臨床診斷確診52 例為結核性胸腔積液患者（結核性胸腔積液組）、56 例為惡性胸腔積液患者（惡性胸腔積液組），其中結核性胸腔積液組年齡26 歲～80 歲，平均（54.67 ± 8.36）歲，男性37 例，女性15 例；惡性胸腔積液組年齡28 歲～78歲，平均（55.02 ± 8.81）歲，男性36 例，女性20 例。研究獲本院臨床醫學倫理會批準，患者及家屬均知曉胸腔鏡檢查必要性，均自愿簽同意書。

納入標準：（1）意識清醒，可自主配合完成研究者；（2） 術前心電圖及凝血功能檢查無異常者；（3）影像提示胸腔積液且B 超可定位。排除標準：（1）有重要臟器功能缺陷；（2）有出血傾向者；（3）有呼吸循環衰竭者；（4）入院前3 個月內接受過抗結核、抗腫瘤治療， 或接受過有創性胸腔膜檢查和治療者；（5）入院前3 個月有過非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑治療史者。

1.2 方法

1.2.1 結核性胸腔積液與惡性胸腔積液臨床診斷標準 結核性胸腔積液：胸水為滲出性、有結核病的相關臨床癥狀、腺苷脫氨酶升高，同時符合以下任意一項：（1） 結核分枝桿菌抗體檢測結果陽性；（2）IGRA 檢測結果陽性；（3）PDD 試驗陽性或強陽性。惡性胸腔積液：胸膜活檢組織中可發現惡性細胞和病變組織， 胸腔積液中存在惡性細胞脫落現象。

1.2.2 胸腔積液BIRC5、IP-10 水平測定 收集常規胸腔穿刺術抽取的胸腔積液5 ml 標本（術前），置于肝素抗凝管中保存。采用酶聯免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 法檢測保存的胸腔積液標本中BIRC5、IP-10 水平， 采用美國Molecular Devices 公司的SpectraMax iD3 多功能酶標儀在492 nm 處檢測吸光度，并進行結果分析。

1.2.3 內科胸腔鏡檢查 檢查設備選用日本Olympus 公司LTF-240 型電子胸腔鏡。術前給予患者吸氧、連接呼吸機、心電監護等監測生命體征，囑患者選健側臥位，根據術前定位，選取最佳進鏡部位（一般為腋中線～腋后線第4 ～6 肋間隙）。常規消毒、鋪巾，采用2%利多卡因進行麻醉，待完全麻醉后，切開皮膚1.0 ～1.5 cm，采用止血鉗將各層組織分離至胸膜處，置入Trocar 和胸腔鏡，至胸腔膜后緩慢吸出胸腔內多余積液， 之后對臟層胸膜、膈胸膜等病變多發部位進行仔細檢查，在非正常胸膜處行胸腔鏡直視下多點活檢，同時留存標本，同時根據術中胸膜實際情況進行松解粘連胸膜等相應處理。所有操作結束后退鏡，置入胸腔閉式引流管，對皮膚及皮下組織進行縫合并妥善固定。診斷標準：（1）結核性胸腔積液：胸腔鏡病理活檢可發現胸膜腔組織內存在干酪樣壞死性肉芽腫，存在抗酸桿菌；（2）惡性胸腔積液：胸腔鏡病理活檢可發現病變組織及惡性細胞。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0 軟件進行數據分析，以（%）表示計數資料，各診斷方法特異度、靈敏度、準確度等比較均采用卡方檢驗；以（±s）表示計量資料，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗；胸腔積液BIRC5、IP-10 水平對結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷價值采用受試者工作特征 （ROC）曲線分析； 內科胸腔鏡單獨及聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 與臨床診斷結果的一致性采用Kappa 檢驗，Kappa ≤0.4、0.4 ＜Kappa ≤0.6、0.6 ＜Kappa ≤0.8、Kappa ＞0.8 時，一致性分別為較差、中度、較高、極高。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 結核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組年齡、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、胸痛、發熱、氣短比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 結核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組一般資料比較［例（%），±s］

表1 結核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組一般資料比較［例（%），±s］

項目 結核性胸腔積液組（n=52）惡性胸腔積液組（n=56） t/χ2 值 P 值年齡（歲） 54.67±8.36 55.02±8.81 0.211 0.833性別 0.581 0.446男性 37（71.15） 36（64.29）女性 15（28.85） 20（35.71）體質量指數（kg/m2） 22.92±2.78 22.84±2.91 0.146 0.884吸煙史 0.771 0.380無18（34.62） 24（42.86）有34（65.38） 32（57.14）飲酒史 0.240 0.624無32（61.54） 37（66.07）有20（38.46） 19（33.93）胸痛 0.045 0.832無39（75.00） 41（73.21）有13（25.00） 15（26.79）發熱 0.001 0.977無28（53.85） 30（53.57）有24（46.15） 26（46.43）氣短 0.449 0.503無19（36.54） 24（42.86）有33（63.46） 32（57.14）

2.2 兩組胸腔積液BIRC5、IP-10 水平比較 惡性胸腔積液組胸腔積液BIRC5 顯著高于結核性胸腔積液組，IP-10 顯著低于結核性胸腔積液組 （P ＜0.05）。見表2。

表2 結核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組胸腔積液中BIRC5、IP-10 水平比較（pg/ml，±s）

表2 結核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組胸腔積液中BIRC5、IP-10 水平比較（pg/ml，±s）

組別 例數 BIRC5 IP-10結核性胸腔積液組 52 56.38 ± 16.95 294.35 ± 70.87惡性胸腔積液組 56 88.74 ± 20.45 208.76 ± 49.35 t 值 8.915 7.326 P 值 0.000 0.000

2.3 兩組的內科胸腔鏡下表現比較 惡性胸腔積液組結節樣新生物、增生增厚、大小不等結節、白斑樣改變比例顯著高于結核性胸腔積液組，血性胸水多發大結節、纖維素樣粘連、大小一致結節、干酪樣壞死改變、包裹性積液、胸膜充血水腫比例顯著低于結核性胸腔積液組（P ＜0.05）。見表3。

表3 結核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組內科胸腔鏡下表現比較［例（%）］

2.4 內科胸腔鏡單獨及聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 的鑒別診斷價值比較 以胸腔積液BIRC5、IP-10 水平為檢驗變量繪制ROC 曲線，結果顯示，胸腔積液BIRC5、IP-10 水平鑒別診斷結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的曲線下面積（AUC）分別為0.849（95%CI：0.777 ～ 0.920）、0.836 （95%CI：0.758 ～0.914），特異度分別為84.62%、76.92%，靈敏度分別為75.00%、83.93%， 臨界值分別為78.27 pg/ml、256.41 pg/ml。胸腔積液BIRC5 水平＞78.27 pg/ml為陽性， 胸腔積液IP-10 水平≤256.41 pg/ml 為陽性。胸腔積液BIRC5 檢查結果顯示惡性胸腔積液50 例和結核性胸腔積液58 例， 內科胸腔鏡與臨床診斷結果一致性中度，Kappa 值為0.594（P ＜0.05）。胸腔積液IP-10 檢查結果顯示惡性胸腔積液59 例和結核性胸腔積液49 例， 內科胸腔鏡與臨床診斷結果一致性較高，Kappa 值為0.610（P ＜0.05）。內科胸腔鏡檢查結果顯示惡性胸腔積液52 例和結核性胸腔積液56 例， 內科胸腔鏡與臨床診斷結果一致性較高，Kappa 值為0.778（P ＜0.05）。內科胸腔鏡聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 檢查結果顯示惡性胸腔積液60 例和結核性胸腔積液48 例，內科胸腔鏡聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 與臨床診斷結果一致性極高，Kappa 值為0.888（P ＜0.05）。內科胸腔鏡聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 診斷結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的靈敏度、陰性預測值顯著高于三者單獨診斷，準確度高于胸腔積液BIRC5、IP-10 單獨診斷（P ＜0.05）。見表4。

表4 內科胸腔鏡、胸腔積液BIRC5、IP-10 單獨及三者聯合對結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷結果比較（%）

3 討論

大多數惡性胸腔積液繼發于其他部位腫瘤的胸膜轉移，通常來自肺或乳腺，腺癌是最常見的細胞類型［8］。惡性胸腔積液主要依靠病理診斷，但目前其假陰性率居高不下［9］。結核性胸腔積液可能是原發性結核分枝桿菌感染的一種表現，或與結核再激活有關，其纖維蛋白沉著于胸膜表面，形成包裹性積液［10］。結核性胸腔積液目前結核菌涂片中抗酸桿菌的陽性率相對較低，MTB 培養的敏感性僅在30%左右，分子檢測等技術成本較高，均存在一定的局限性［11］。因此探索可鑒別診斷惡性胸腔積液和結核性胸腔積液的新方法始終是臨床追求的目標。

惡性胸腔積液與結核性胸腔積液在治療及預后中有明顯差異，及時的鑒別診斷是改善預后的關鍵；但二者在胸水常規檢查、臨床癥狀及體征等方面均有相似性，鑒別較為困難［12］。內科胸腔鏡是一種微創手術，可通過內窺鏡進入胸腔，進而用于各種適應證的診斷和治療程序，通常由介入肺科醫師在內鏡檢查室或手術室中，在局部或全身麻醉下進行［13］。本研究采用內科胸腔鏡鑒別診斷結核性胸腔積液和惡性胸腔積液時，二者均存在特異性鏡下表現， 結核性胸腔積液可明顯觀察到干酪樣壞死改變，且血性胸水多發大結節、纖維素樣粘連、大小一致結節、包裹性積液、胸膜充血水腫等表現也相對較多。然而部分惡性胸腔積液患者中也存在大小一致結節、纖維素樣粘連等表現。因此內科胸腔鏡診斷時不僅需要對明顯的腫塊、 結節進行取樣活檢，針對粘連等局限性胸膜改變也需要取樣進行活檢。

賈敬周等［14］研究結果中內科胸腔鏡診斷結果與金標準具有中等一致性，Kappa 值為0.526， 而本研究一致性檢驗中Kappa 值為0.778。Kuwal 等［15］研究內科胸腔鏡診斷病因不明的滲出性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為93.87%和100%， 本研究鑒別診斷結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為85.71%和92.31%。本研究結果與上述研究存在一定差異性，分析其可能是由于納入樣本數不同、地域不同以及個體差異等造成，今后將擴大樣本量進一步驗證分析。

細胞凋亡是維持組織中細胞數量的關鍵穩態機制，正常細胞凋亡的解除調節與惡性細胞轉化有關，凋亡相關蛋白是此過程中最重要的凋亡調節因子， 而BIRC5 編碼的蛋白是凋亡相關蛋白家族成員，且可能與惡性胸腔積液有密切聯系［16-17］。研究顯示，BIRC5 可影響凋亡過程中的兩個重要生物學功能：促進細胞增殖和調整細胞生存時間，進而在惡性腫瘤的發生發展中發揮重要作用［6］。本研究惡性胸腔積液患者中BIRC5 表達相對較高，其有可能通過影響細胞凋亡參與胸腔積液惡性進展。IP-10是γ 干擾素誘導產生的一種趨化因子，在結核分枝桿菌感染者中可大量分泌［18］。本研究IP-10 鑒別診斷結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為83.93%和76.92%， 而Dalil Roofchayee等［19］研究中分別為83.3%和48.3%。提示IP-10 的診斷特異度較低， 需與臨床中其他指標聯合使用。本研究進一步將內科胸腔鏡與胸腔積液BIRC5、IP-10 聯合使用，其診斷靈敏度、陰性預測值較三者單獨檢測有明顯升高，診斷學效力較為理想，有一定的臨床應用價值，今后可進一步通過大樣本量研究對其臨床價值進行進一步探討。

綜上， 內科胸腔鏡聯合胸腔積液BIRC5、IP-10對于結核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷具有較高的價值，且均有其各自優勢，可通過優勢互補提高鑒別診斷的靈敏度。但本研究樣本量相對較小，今后需進一步采用多中心、大樣本量的研究驗證此結果， 評估內科胸腔鏡聯合胸腔積液BIRC5、IP-10 的鑒別診斷性能。